[發明專利]二茂鐵-黃連素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明質酸納米藥物、制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110023249.4
• 申請日: 2021-01-08
• 公開（公告）號: CN112641760B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 吉遠輝;程宇
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/36;A61K47/55;A61K38/44;A61K33/26;A61K31/4375;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了一種二茂鐵?黃連素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明質酸自組裝靶向抗癌納米藥物的方法，通過設計二茂鐵?黃連素偶聯藥物分子，與吲哚美辛一起誘導葡萄糖氧化酶自組裝，然后被透明質酸包裹，得到抗癌納米藥物。本發明提供所述的二茂鐵?黃連素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明質酸納米藥物的制備方法及其在癌癥治療中的應用。本發明提供的納米藥物，能夠靶向遞送，并且對肝癌細胞體現出顯著的生長和轉移抑制效果。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術，具體涉及一種靶向的二茂鐵-黃連素/吲哚美辛@ 葡萄糖氧化酶@透明質酸納米藥物及其制備方法與應用。

背景技術

隨著納米技術的飛速發展，傳統的癌癥的化學療法，取得了越來越大的進步，大大提高了藥物的生物利用度和靶向能力，但是大多數納米藥物使用的單一療法仍然存在耐藥性頻發以及疾病的反復復發和轉移等不足。將兩種或多種治療策略相結合的組合治療作為一種有前途的方法有潛力改善單一治療的效果并克服它們的缺點。

與單線態氧(¹O₂)相比，羥基自由基(·OH)是另一種具有更高氧化能力的活性氧(ROS)，大量的·OH會對生物大分子或細胞器造成不可逆轉的破壞。近年來，由于針對腫瘤細胞中·OH的特殊生成策略，Fenton反應驅動的化學動力學療法(CDT)作為一種有前途的癌癥治療方法受到了廣泛關注。

由過渡金屬離子(尤其是Fe²⁺)介導，癌細胞中的H₂O₂可以通過Fenton反應產生高水平的·OH，從而破壞細胞的氧化還原穩態，并最終誘導細胞凋亡。然而，通過芬頓反應產生的CDT在腫瘤微環境中需要高水平的酸和H₂O₂，這限制了CDT的進一步使用。作為內源性耗氧脫氫酶，葡萄糖氧化酶(GOD)已用于協同癌癥治療。GOD可催化葡萄糖被氧氣降解為有毒的H₂O₂和葡萄糖酸，從而獲得酸性更大的腫瘤微環境和有效的抗癌饑餓治療。在Fe²⁺存在的情況下，它還促進了Fenton反應的動力學，并增強了·OH的產生，實現了化學動力學治療。因此，通過納米遞送系統共同遞送Fe²⁺和GOD有望觸發癌細胞中基于Fe的酶 /Fenton級聯反應，旨在獲得具有顯著功效的化學動力學治療和饑餓治療。

在淋巴器官和腫瘤部位合成的前列腺素(PG)在產生腫瘤免疫抑制微環境中起關鍵作用。在多種癌細胞中，如乳腺癌、結腸癌、肺癌、胃癌和胰腺癌等， PG均存在過度表達。吲哚美辛(IND)作為一種非甾體抗炎藥，不僅可以緩解疼痛和炎癥，更重要的是，最近的文獻發現IND也可以抑制PG的合成，降低了從PG介導的由正常單核細胞轉化而來的M2巨噬細胞的比例(促進腫瘤生長和逃逸)，從而增加了M1巨噬細胞的比例(顯示出抗腫瘤作用)并增強了對腫瘤細胞的免疫反應。另外，IND還可以使耐藥的腫瘤細胞對巨噬細胞敏感。基于以上討論，IND具有巨大的潛力，可以與其他療法聯合用作免疫協同治療。

黃連素是具有線粒體靶向抗癌活性的中藥提取物，更重要的是，它還可以抑制癌細胞的擴散轉移和疾病的復發。具有夾心結構的二茂鐵(FC)衍生物具有廣泛的生物活性，如抗癌、抗細菌、抗真菌和抗瘧疾等。由二茂鐵和苯酚形成的雜合體不同于順鉑，它不僅可以作用于DNA，還可以通過作用于蛋白質和不同的酶(例如硫氧還蛋白還原酶)來抑制癌細胞的繁殖，目前，該雜合體已進入臨床研究。另外，由Fe²⁺組成的二茂鐵由于其高穩定性和可逆的氧化還原特性而引起了廣泛的關注，其在生理環境中可實現快速的芬頓反應。眾所周知，透明質酸 (HA)具有高度的生物相容性和免疫惰性，因此已在生物醫學領域得到了廣泛的應用。此外，HA可以與多種癌細胞過度表達的CD44受體特異性結合，因此可以用作藥物遞送和癌癥治療的活性靶向載體。

本專利制備了二茂鐵-黃連素偶聯藥物，在水中與吲哚美辛共同誘導葡萄糖氧化酶自組裝，然后由HA封裝形成納米藥物，以實現癌癥的靶向組合治療以及抑制癌細胞的轉移。

發明內容