[發(fā)明專利]二茂鐵-黃連素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明質(zhì)酸納米藥物、制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110023249.4
• 申請(qǐng)日: 2021-01-08
• 公開（公告）號(hào): CN112641760B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吉遠(yuǎn)輝;程宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K47/36;A61K47/55;A61K38/44;A61K33/26;A61K31/4375;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

1.一種二茂鐵-黃連素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明質(zhì)酸靶向抗癌納米藥物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1) 鹽酸黃連素在高溫真空條件下得到去甲基黃連素；

(2) 去甲基黃連素與溴乙醇反應(yīng)得到羥乙基黃連素；

(3) 羥乙基黃連素溶解于甲醇中，然后加入硼氫化鈉固體，室溫反應(yīng)得到還原的羥乙基黃連素；

(4) 在有機(jī)溶劑中，脫水劑在催化劑催化下，對(duì)二茂鐵甲酸與還原的羥乙基黃連素進(jìn)行縮合得到二茂鐵-黃連素偶聯(lián)藥物前體；

(5) 二茂鐵-黃連素偶聯(lián)藥物前體與碘反應(yīng)得到二茂鐵-黃連素偶聯(lián)藥物，所述二茂鐵-黃連素偶聯(lián)藥物的化學(xué)式如下：

；

(6) 二茂鐵-黃連素偶聯(lián)藥物與吲哚美辛溶解在有機(jī)溶劑中，滴到葡萄糖氧化酶儲(chǔ)備液中，然后加入透明質(zhì)酸，超純水中透析，即得到二茂鐵-黃連素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明質(zhì)酸自組裝納米藥物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二茂鐵-黃連素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明質(zhì)酸靶向抗癌納米藥物的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述羥乙基黃連素與硼氫化鈉的物質(zhì)的量之比為1:1.5~3。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二茂鐵-黃連素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明質(zhì)酸靶向抗癌納米藥物的合成方法，其特征在于，步驟(4)中，有機(jī)溶劑為吡啶、二氯甲烷、二甲基亞砜、四氫呋喃中任意一種或幾種；脫水劑為N,N-二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中任意一種或幾種；催化劑為4-二甲氨基吡啶；所述二茂鐵甲酸、還原的羥乙基黃連素、脫水劑、催化劑的物質(zhì)的量之比為1:1:2~3.5:0.2~0.8。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二茂鐵-黃連素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明質(zhì)酸靶向抗癌納米藥物的合成方法，其特征在于，步驟(5)中，所述二茂鐵-黃連素偶聯(lián)藥物前體與碘的物質(zhì)的量之比為1:1~2.5。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二茂鐵-黃連素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明質(zhì)酸靶向抗癌納米藥物的合成方法，其特征在于，步驟(6)中，所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜、四氫呋喃、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺中任意一種或幾種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二茂鐵-黃連素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明質(zhì)酸靶向抗癌納米藥物的合成方法，其特征在于，步驟(6)中，所述二茂鐵-黃連素偶聯(lián)藥物、吲哚美辛、葡萄糖氧化酶、透明質(zhì)酸的質(zhì)量之比為1~3:0.5~3:10:1~3。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二茂鐵-黃連素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明質(zhì)酸靶向抗癌納米藥物的合成方法，其特征在于，步驟(6)中，透析的時(shí)間為6~24 h。

8.權(quán)利要求1-6中任一方法制備所得二茂鐵-黃連素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明質(zhì)酸靶向抗癌納米藥物。

9.權(quán)利要求8所述納米藥物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述應(yīng)用，其特征在于，所述藥物能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。