[發明專利]一種3-羥基丁酰化修飾蛋白質藥物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110020782.5
• 申請日: 2021-01-08
• 公開（公告）號: CN112341542B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 陳國強;李子華;張雨點;吳赴清
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: C07K16/10
• 分類號: C07K16/10;C07K1/107;A61K39/44
• 代理公司: 北京知聯天下知識產權代理事務所(普通合伙) 11594
• 代理人: 張陸軍;張迎新

本發明涉及醫藥技術領域，公開了一種3?羥基丁酰化修飾蛋白質藥物（例如抗體）及其制備方法和應用，特別是一種3?羥基丁酰化修飾抗體及其制備方法和應用。發明人經過大量實驗發現，3?羥基丁酸及其類似物修飾蛋白質藥物（例如抗體）后，可以顯著提高蛋白質藥物的熱穩定性、對蛋白酶水解的抗性，降低蛋白質藥物的等電點，并顯著延長其在受試者體內的半衰期，進而提高其藥效。修飾后所得蛋白質藥物在科研和臨床方面具有廣闊的應用前景和較高的商業價值。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種3-羥基丁酰化修飾蛋白質藥物（例如抗體）及其制備方法和應用。

背景技術

隨著基因重組技術的發展，蛋白質藥物的商品化生產已成為現實，例如單克隆抗體和基因工程抗體、重組疫苗，等等。與以往的小分子藥物相比，蛋白質藥物往往具有高活性、特異性強、低毒性、生物功能明確、有利于臨床應用等特點，其已成為醫藥產品中的重要組成部分。

蛋白質藥物分子大，通常分子量為幾千或幾萬甚至十幾萬道爾頓，另外，蛋白質常常具有多種官能團，可在同一時相內發生多種反應，因此通常具有不穩定性的特點，且其不穩定因素有酶、溫度、pH等。例如，人體可天然產生蛋白酶對蛋白質進行消化和重塑，治療性蛋白也會受到消化和重塑。在非病原體引發的人血漿中存在著多種類型的蛋白酶，人蛋白酶、纖溶酶、基質金屬蛋白酶和嗜中性粒細胞彈性蛋白酶在各蛋白酶特有的殘基處切割抗體重鏈多肽。在一些炎癥性疾病或者癌癥發展過程中，蛋白酶的水平會相應的升高，促進抗體在血漿中的水解（Terness, P., et al., The natural human IgG anti-F(ab')2 antibody recognizes a conformational IgG1 hinge epitope. J Immunol, 1995. 154(12): p. 6446-52.）。另外，在一些微生物感染中，微生物分泌的酶類也會參與抗體的降解過程。如金黃色葡萄球菌球菌可以分泌谷氨酰胺內肽酶，直接對抗體進行切割。通常情況下抗體的鉸鏈區容易被蛋白酶切割。鉸鏈區的切割會導致Fc片段斷裂，使得抗體與受體不能結合而失去抗體靶向細胞和殺滅病菌的功能（Sun, H., et al., Plasminogen is a critical host pathogenicity factor for group A streptococcal infection.Science, 2004. 305(5688): p. 1283-6.）。因此，蛋白質的不穩定性在很大程度上限制了其醫學以及商業應用。

發明內容

為克服現有技術的不足，本發明提供一種如下所示化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體修飾的蛋白質藥物，

（Ⅰ）

其中，R₁選自：H、OH、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、-COR₃、-C(O)OR₃、-NR₃R₄、-C(O)NR₃R₄；

R₂選自：H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基；

n為1-20的整數（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20）；

R₃和R₄獨立地選自：H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基。

在本發明的一個實施方式中，R₁為烷基，例如C1-C6烷基，特別是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基。

在本發明的一個實施方式中，R₂為H。