[發明專利]一種改善乏氧高效增敏腫瘤放療及fMRI療效監測的納米材料及制備方法與應用

在審

• 申請號: 202110020594.2
• 申請日: 2021-01-07
• 公開（公告）號: CN112843018A
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發明（設計）人: 于春水;竇妍;趙芳石
• 申請（專利權）人: 天津醫科大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/04;A61K47/52;A61K41/00;A61K33/00;A61K31/14;A61P35/00;A61K49/08;C01F17/36;C01F17/10;C30B7/10;C30B28/04;C30B29/22
• 代理公司: 天津耀達律師事務所 12223
• 代理人: 張耀

本發明涉及一種改善乏氧高效增敏腫瘤放療及fMRI療效監測的納米材料及制備方法與應用，所述納米材料包括以NaGdF₄:Eu³⁺納米晶作為功能內核、包裹于所述功能內核表面的介孔二氧化硅殼層、偶聯于所述所述介孔二氧化硅殼層外表面的NO供體SNO、以及負載于所述介孔二氧化硅殼層孔道內部的生物還原劑AQ4N。本發明提供的納米材料可實現高原子序數元素(釓、銪)輻射能量沉積、AQ4N乏氧毒性、NO乏氧改善三種增敏機制的協同作用，高效克服乏氧放療抵抗；同時結合DWI?fMRI技術通過對腫瘤細胞密度高度敏感的ADC值實時評估腫瘤抑制效果，實現療效動態監測。

技術領域

本發明涉及一種可應用于生物醫學領域的納米材料，特別涉及一種改善乏氧高效增敏腫瘤放療及fMRI療效監測的納米材料及其制備和應用。

背景技術

放療是臨床治療惡性腫瘤的主要手段之一，但大部分實體瘤內供氧不足會造成乏氧放療抵抗，而臨床硝基咪唑類增敏劑存在重復給藥毒性及神經毒副作用大等問題。研究發現，蒽醌類生物還原劑Banoxantrone(AQ4N)本身無毒，可在低氧條件下通過酶誘導產生選擇性毒性，但很難在腫瘤有效蓄積；氮氧化合物類生物還原劑一氧化氮(NO)可促進乏氧腫瘤細胞凋亡并固定輻射誘導的DNA損傷，同時通過維持血管擴張增強局部氧含量，其供體可持續產生NO，但無法控制在腫瘤的高濃度靶向及特異性釋放。因此，利用納米載體可通過被動靶向實現上述生物還原劑在腫瘤的有效富集，發揮乏氧特異性殺傷作用，降低放療輻射劑量，提高療效并減少對正常組織的輻射損傷。

此外，實時療效監測對于腫瘤治療及預后至關重要。功能磁共振成像(fMRI)作為一種反映分子生物學特征的動態監測手段而備受關注。fMRI成像速度快，無創傷，具有良好的時間分辨率和空間分辨率。其中，彌散加權成像(DWI)是目前唯一能夠檢測活體組織內水分子擴散運動的無創性方法，通過表觀彌散系數(ADC)以信號強度形式反映出來。腫瘤組織內水分子的擴散程度與腫瘤細胞的結構密度密切相關，有效的治療可抑制腫瘤生長，限制水分子擴散，進而引起ADC值的升高。因此，應用DWI-fMRI可評估腫瘤對治療的敏感性反應，是評價治療策略對克服腫瘤乏氧放療抵抗的有效手段。

綜上，設計一種能夠有效改善乏氧高效增敏腫瘤放療及同時實現fMRI療效監測的生物醫用納米材料，對于有效彌補小分子藥物缺陷、克服腫瘤乏氧放療抵抗、及未來指導個性化治療和準確預測預后都具有重要的實際意義和臨床價值。

發明內容

為解決現有技術中的缺陷，本發明的目的是提供一種改善乏氧高效增敏腫瘤放療及fMRI療效監測的納米材料的制備方法與應用，具有良好的臨床應用價值及前景。

在此，一方面，本發明提供一種改善乏氧高效增敏腫瘤放療及fMRI療效監測的納米材料，所述納米材料包括以NaGdF₄:Eu³⁺納米晶作為功能內核、包裹于所述功能內核表面的介孔二氧化硅殼層、偶聯于所述介孔二氧化硅殼層外表面的NO供體SNO、以及負載于所述介孔二氧化硅殼層孔道內部的生物還原劑AQ4N。

該納米材料可實現高原子序數元素(釓、銪)輻射能量沉積、AQ4N乏氧毒性、NO乏氧改善三種增敏機制的協同作用，高效克服乏氧放療抵抗；同時，該納米材料結合DWI-fMRI技術可實時評估腫瘤抑制效果，實現療效動態監測。

較佳地，所述改善乏氧高效增敏腫瘤放療及fMRI療效監測的納米材料為核殼結構，平均粒徑在220～260nm。

較佳地，所述NaGdF₄:Eu³⁺納米晶為Eu³⁺摻雜的NaGdF₄，Eu³⁺摻雜量為10～20mol％，平均粒徑在100～140nm。

較佳地，所述介孔二氧化硅殼層厚度為40～80nm。