[發明專利]5-氨基異噁唑衍生物及其在制備多激酶抑制劑中的應用

在審

• 申請號: 202110019871.8
• 申請日: 2021-01-07
• 公開（公告）號: CN112778294A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 王景炳;謝玲芝;喬丹丹;D.達斯
• 申請（專利權）人: 蘇州安睿藥業有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;C07D413/12;C07D417/14;C07D403/14;C07D401/14;C07D487/04;C07D471/04;C07D473/00;C07D487/10;A61K31/422;A61K31/4439;A61K31/437;A61K31/52
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 崔玉琳

本發明涉及5?氨基異噁唑衍生物及其在制備多激酶抑制劑中的應用，式I的5?氨基異噁唑衍生物、其同位素形式、立體異構形式、互變異構形式、醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的溶劑化物、水合物、前藥、及其多晶型。本發明涉及式I化合物的制備方法，其中A、B、R¹、R²、W¹、W²、W³、W⁴、W⁵、W⁶、W⁷、W⁸、Y如描述部分所述。所述化合物及其醫藥組合物為多激酶抑制劑，可用于治療癌癥和免疫相關疾病。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，尤其涉及一種5-氨基異噁唑衍生物及其在制備多激酶抑制劑中的應用。

背景技術

蛋白質磷酸化調節細胞功能的各個方面，如細胞分裂、代謝、運動、存活和凋亡。任何磷酸化的破壞都會改變細胞功能，并可能導致許多疾病，包括癌癥、炎癥性疾病、心血管疾病、神經退行性疾病和代謝性疾病。磷酸化是由激酶催化的。蛋白激酶將一個γ-磷酸基從ATP轉移到各種氨基酸殘基。活化后，激酶磷酸化酪氨酸羥基(酪氨酸激酶)或絲氨酸或蘇氨酸羥基(絲氨酸/蘇氨酸激酶)。蛋白激酶在信號轉導、細胞分化、細胞增殖和細胞周期進程等過程中起著至關重要的作用。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)主要作為生長因子受體。具有受體活性的PTKs又稱為受體酪氨酸激酶(RTKs)。RTKs是一種細胞表面受體，具有一個細胞外結構域，可選擇性地與多種生長因子結合并被其激活，如表皮生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子(IGF)。

血管生成是實體癌生長的關鍵過程。癌細胞從周圍環境中吸收必要的氧氣和營養。由于實體瘤的生長，氧壓低，營養不良，pH值低，稱為缺氧，發生在距最近的血管1～2mm以上的區域。癌細胞對這種壓力的反應是通過產生各種血管生成因子來刺激附近血管內皮細胞的血管生成和實體瘤生長。血管生成包括：(a)血管壁基底膜的破裂；(b)血管內皮細胞膜的遷移和增殖；(c)血管的形成。據觀察，成纖維細胞生長因子(FGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、血管內皮生長因子(VEGF)等生長因子是其作用機制。VEGF增強微血管通透性，有時被稱為血管通透性因子。VEGF和VEGFR在實體瘤的血管生成、血管形成過程中以及轉移中發揮著作用。已知VEGF與VEGFR1(FLT-1)、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(FLT4)三種受體酪氨酸激酶結合。VEGFR激酶已被用作實體腫瘤的靶點，如高度血管樣腎癌、膠質母細胞瘤和肝癌。最近，針對VEGF或抑制VEGFR激酶活性的血管生成抑制劑，如VEGFR2或KDR成為藥物開發的分子靶點(ExpertOpinion Investigational Drugs 2003,12,51-64)。

有報道稱FGFR、PDGFR、c-Met直接或間接參與血管生成。針對這些受體的激酶抑制劑正被研究作為癌癥的治療劑。FMS樣的酪氨酸激酶3(FLT3)是與PDGFR同屬一個家族的RTK，在未分化的造血細胞中表達，通過與在骨髓和其他器官中表達的配體FL結合，傳遞造血細胞增殖和存活的信號。約30％的急性髓系白血病(AML)和約5％的髓樣語言障礙綜合征(MDS)中觀察到FLT3突變。這種變異導致配體非依賴性激活來傳遞異常增殖和抗凋亡的信號，并被認為與急性髓性白血病(AML)的進展密切相關。

多激酶抑制劑或廣譜特異性抑制劑有望通過共同抑制少數特異性靶點而表現出較高的治療效果。多激酶抑制劑不能選擇性地抑制一種激酶作為分子靶點，近年來開發了許多多激酶抑制劑。在藥物化學方法學中，如何確定一個能被多激酶抑制劑靶向的特定激酶組，以獲得良好的治療效果和抑制副作用，仍然存在許多問題。然而，當考慮到癌細胞的異質性和耐藥性時，多激酶抑制劑有望成為克服上述問題的有效手段。

目前已證實多激酶抑制劑克唑替尼對MET外顯子14改變的非小細胞肺癌(NSCLC)有療效(Cancer DiscovMarch 1,2020,10(3),337)；多激酶抑制劑用于甲狀腺癌的治療(Ancker et el.Int.J.mol.Sci.2019,21(1),10)。