[發明專利]一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法

在審

• 申請號: 202110017273.7
• 申請日: 2021-01-07
• 公開（公告）號: CN112679544A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 嚴夢輝;廖正華;劉涌;羅權
• 申請（專利權）人: 天地恒一制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41;C07C51/42
• 代理公司: 長沙智嶸專利代理事務所(普通合伙) 43211
• 代理人: 劉宏

本發明公開了一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，包括以下步驟：步驟一：將(S)?9?[2?(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤與有機溶劑混合，再滴加酰氯化試劑進行酰氯化反應，反應完畢后，減壓蒸餾得濃縮物；步驟二：將步驟一中所得濃縮物分散于有機溶劑中，得分散液；將分散液加入游離好的D?丙氨酸異丙酯溶液中進行胺化反應，反應完畢后，萃取，干燥、過濾、濃縮得到油狀物；步驟三：向步驟二所得油狀物中加入乙腈和/或甲苯溶解，再降溫結晶，即為富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體。本發明采用手性誘導結晶，收率高，操作簡單，具有條件溫和、操作簡便、收率高、成本低的優點，但其難點在于尋找誘導結晶的條件。

技術領域

本發明涉及藥物對映異構體的制備領域，特別地，涉及一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法。

背景技術

慢性乙型肝炎(CHB)是一個重大的全球健康問題，世界衛生組織(WHO)估計，全世界有2.57億人感染慢性乙型肝炎病毒(HBV)，2015年，乙型肝炎估計導致88.7萬人死亡，其中大部分死于肝硬化和肝細胞癌。我國是乙肝病毒高感染流行地區，目前我國一般人群乙肝病毒流行率為5％～6％，慢性乙肝感染者約7,000萬例，其中慢性乙肝患者約2,000萬～3,000萬例。目前，全球范圍內尚未有任何乙肝治愈藥物上市，乙肝治愈是個世界性難題。含有磷酸基或者膦酸基的化合物是肝病治療的重要活性分子，如阿德福韋、替諾福韋、PMPDAP均是具有藥理活性的核苷酸類似物，能夠抵抗乙肝病毒。富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)是美國吉利德公司研發的一種新型核苷酸逆轉錄酶抑制劑，于2016年11月獲得FDA批準上市，用于治療慢性乙型肝炎，2018年11月在國內獲批上市。TAF是PMPA的前體藥物，在體內TAF的磷酯和磷酰胺水解，成為PMPA。

CN 106565785 A在TAF的研究基礎上，改用D-丙氨酸異丙酯代替L-丙氨酸異丙酯，以期獲得在體內和血液內更好的穩定性和更高的藥物活性，但產品的獲得需要通過柱層析分離，溶劑使用量大，不適合工業化生產，且產品為異構體的混合物，拆分步驟繁瑣且較為困難。WO 2014195724首次報道了TAF非對映異構體的分離純化和手性拆分，但該方法需要用到高效液相制備色譜，產能較低，溶劑消耗大。CN108484672A介紹了TAF非對映異構體手性拆分的方法，得到了純度較高的產品，但是該方法收率較低，且方法用時較長。

TAF對映異構體是TAF合成過程中的重要副產物雜質，為了檢測TAF生產過程中的對映異構體的含量，一般需要進行雜質標準含量試劑進行雜質對照、定標，才可以對原料藥中雜質的含量進行比較準確的定量，但大多數的雜質，都沒有現成的標準品或對照品，多半都需要自己合成或者提取分離，給定量工作帶來不便。但目前暫無TAF對映異構體合成的報道。

發明內容

本發明提供了一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，以解決現有技術中暫無TAF對映異構體合成的技術問題，進一步提高富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的質量。

根據本發明的一個方面，提供一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，該制備方法工藝較簡單，所得對映異構體純度較高。

本發明解決其技術問題采用的技術方案是，

一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，包括以下步驟：

步驟一：將(S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(化合物I)與有機溶劑混合，再滴加酰氯化試劑，進行酰氯化反應，反應完畢后，減壓濃縮得濃縮物(一般為膏狀或漿狀產物)；

步驟二：將步驟一中所得濃縮物分散于有機溶劑中，得分散液；將分散液加入游離好的D-丙氨酸異丙酯溶液中進行胺化反應，控制反應體系pH值為6～9，反應完畢后，萃取反應液1次以上(優選萃取2～3次)，向萃取所得有機相中加入干燥劑干燥、過濾、濃縮得到油狀物；

步驟三：向步驟二所得油狀物中加入乙腈和/或甲苯溶解，再降溫結晶(優選降溫至0～5℃)，所得結晶即為富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體；