[發明專利]一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法

在審

• 申請號: 202110017273.7
• 申請日: 2021-01-07
• 公開（公告）號: CN112679544A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 嚴夢輝;廖正華;劉涌;羅權
• 申請（專利權）人: 天地恒一制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41;C07C51/42
• 代理公司: 長沙智嶸專利代理事務所(普通合伙) 43211
• 代理人: 劉宏

1.一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一：將(S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤與有機溶劑混合，再滴加酰氯化試劑進行酰氯化反應，反應完畢后，減壓蒸餾得濃縮物；

步驟二：將步驟一中所得濃縮物分散于有機溶劑中，得分散液；將分散液加入游離好的D-丙氨酸異丙酯溶液中進行胺化反應，控制反應體系pH值為6～9，反應完畢后，萃取反應液1次以上，向萃取所得有機相中加入干燥劑干燥、過濾、濃縮得到油狀物；

步驟三：向步驟二所得油狀物中加入乙腈和/或甲苯溶解，再降溫結晶，所得結晶即為富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體；

其中，所述步驟二中游離好的D-丙氨酸異丙酯溶液的制備方法：在反應容器中依次加入D-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽、二氯甲烷、碳酸氫鉀，20～30℃攪拌20h以上，加入干燥劑進行干燥，抽濾，收集濾液待用。

2.根據權利要求1所述的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，其特征在于，所述游離好的D-丙氨酸異丙酯溶液的制備方法中，D-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽與二氯甲烷的體積比為1：3～10。

3.根據權利要求2所述的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，其特征在于，所述游離好的D-丙氨酸異丙酯溶液的制備方法中，采用的干燥劑為4A分子篩干燥或/和無水硫酸鈉；干燥時間為20h以上。

4.根據權利要求1所述的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，其特征在于，所述步驟一酰氯化反應中，(S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤與酰氯化試劑的摩爾比為1：1～3，(S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤與有機溶劑的體積比1：5～15，反應溫度控制為60～100℃，反應時間為48～96h。

5.根據權利要求4所述的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，其特征在于，所述步驟一酰氯化反應中有機溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙腈、正己烷中的至少一種，酰氯化試劑為氯化亞砜、五氯化磷、草酰氯、光氣、三光氣中的至少一種。

6.根據權利要求1所述的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，其特征在于，所述步驟二中，胺化反應的溫度為-25～15℃，反應的時間為0.25～2h。

7.根據權利要求6所述的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，其特征在于，所述步驟二中，胺化反應使用縛酸劑調節反應體系的pH值，所述縛酸劑為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽中的至少一種。

8.根據權利要求1至7任一項所述的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，其特征在于，所述步驟二中，胺化反應完畢后，萃取反應液所用溶液為磷酸二氫鈉水溶液、碳酸氫鉀水溶液、飽和氯化鈉溶液、純化水中的至少一種。

9.根據權利要求1至7任一項所述的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，其特征在于，所述步驟三中，重復向油狀物中加入乙腈和/或甲苯溶解、降溫結晶過程2～3次。

10.根據權利要求9所述的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺對映異構體的制備方法，其特征在于，兩次重復過程間加入二氯甲烷。