[發明專利]一種阿加曲班中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202110015609.6
• 申請日: 2021-01-07
• 公開（公告）號: CN112538043A
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發明（設計）人: 王偉強;李小鵬;邵建勇;欒義;黃英豪;楊寧;王慧斌
• 申請（專利權）人: 安慶恩聚生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60
• 代理公司: 安徽華普專利代理事務所(普通合伙) 34151
• 代理人: 謝建華

本發明公開了一種阿加曲班中間體的制備方法，本發明涉及藥物制備，具體涉及藥物中間體的制備領域，尤其涉及一種阿加曲班重要中間體(2R,4R)?4?甲基哌啶?2?甲酸乙酯?L?酒石酸鹽的酶拆分制備方法。本發明的目的在于克服已有工藝結晶次數過多，收率偏低的不足之處，研究設計操作簡單，選擇性好，收率高，更加易于工業化生產的阿加曲班中間體(2R,4R)?4?甲基哌啶?2?甲酸乙酯?L?酒石酸鹽的制備方法，本發明是一種全新的制備方法。

技術領域

本發明涉及藥物制備，具體涉及藥物中間體的制備領域，尤其涉及一種阿加曲班重要中間體(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯-L-酒石酸鹽的酶拆分制備方法。

背景技術

阿加曲班為左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物，屬于抗凝藥。為小分子物質，具有高選擇性，能可逆性直接抑制凝血酶的活性，迅速和循環中游離的血凝塊中的凝血酶結合，產生抗凝作用。用于與肝素引起血小板減少有關的血栓形成。

在阿加曲班的制備方法中，(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯-L-酒石酸鹽是合成阿加曲班原料藥的重要中間體。原料4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯（順式：反式=5：95）總共有四個手性異構體，現有技術中多采用化學拆分法，經過至少三次重結晶得到合格的產品，操作繁瑣，收率在10~30%。

發明內容

本發明要解決的技術問題

本發明的目的在于提供一種阿加曲班中間體的制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題:現有技術中多采用化學拆分法，經過至少三次重結晶得到合格的產品，操作繁瑣，收率在10~30%。

技術方案

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種阿加曲班中間體的制備方法，所述中間體為(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯-L-酒石酸鹽，所述制備方法包括以下步驟：4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯溶解在有機溶劑，加入緩沖溶液，加熱到25~60度，氫氧化鈉水溶液調節pH=8~9，然后加入水解酶選擇性水解2S構型（L-構型）的底物。

優選的，加水稀釋，減壓濃縮掉大部分有機溶劑，過濾掉不溶物，水層萃取，干燥濃縮后待用。

優選的，濃縮得到的油狀物溶解在丙酮和水的混合溶劑中，加入L-酒石酸，加熱到50度，然后降溫到0~5度析晶，過濾得到產品。

優選的,所述有機溶劑為四氫呋喃，甲基叔丁基醚，丙酮，甲醇，乙醇，異丙醇，優選丙酮。

優選的，所述反應溫度優選50~55度。

優選的，所述緩沖溶液為pH=8~9的緩沖體系，優選pH=8.5的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖溶液。

優選的，所述水解酶為堿性蛋白酶。

優選的，所述混合溶劑為水和丙酮的混合溶劑，優選1：1（體積比）的水和丙酮的混合溶劑。

有益效果

與現有技術相比，本發明的有益效果是：本發明采用全新的酶拆分方法，使用價廉易得的堿性蛋白酶在pH=8~9選擇性水解2S異構體成酸進入水相，未水解的2R異構體保留在有機相，從而實現了2S和2R異構體的分離，有機相的2R異構體和L-酒石酸成鹽結晶即得到高質量的產品，減少了結晶次數，提高了收率，降低了成本，簡化了工藝過程，操作簡單，適合工業化生產，有很高的應用價值。

具體實施方式

下面將對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述,顯然,所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例,而不是全部的實施例。通常本發明實施例的組件可以以各種不同的配置來布置和設計。因此,以下提供的實施例詳細描述并非旨在限制要求保護的本發明的范圍,而是僅僅表示本發明的選定實施例。基于本發明的實施例,本領域技術人員在沒有做出創造性勞動的前提下所獲得的所有其它實施例,都屬于本發明保護的范圍。

實施例1：