[發明專利]一種多功能抗體的組合物

在審

• 申請號: 202110010974.8
• 申請日: 2021-01-06
• 公開（公告）號: CN114712495A
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 姜曉玲;吳崇兵;朱彩林;杜霧晨;高超;李瓊
• 申請（專利權）人: 盛禾（中國）生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K9/19;A61K47/02;A61K47/26;A61P35/00
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本發明涉及一種多功能抗體的穩定的藥物組合物及其用途。具體而言，本發明涉及一種藥物組合物，包含靶向PD?1同時具有IL?15/IL?15Rα復合物的生物學效應的多功能抗體、磷酸氫二鈉?磷酸二氫鈉緩沖液、表面活性劑、糖和氨基酸。本發明的藥物組合物有較高的穩定性和PD?1結合力。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，具體涉及靶向PD-1同時具有IL-15/IL-15Rα復合物的生物學效應的多功能抗體的藥物組合物。

背景技術

PD-1(程序性死亡蛋白-1)是由PDCD1基因編碼的一個抑制性共刺激分子，由288個氨基酸殘基組成的50-55kDa的I型跨膜糖蛋白，由細胞外IgV結構域、跨膜結構區域以及細胞內尾部結構三部分構成。它可表達于活化的T細胞、B細胞、NK細胞等單核細胞及樹突狀細胞(DCs)表面，提示PD-1在免疫調節中扮演著更關鍵的角色。PD-1作為表達在活化T細胞上的負性共刺激分子與腫瘤細胞表達的PD-L1結合，可抑制T細胞增殖，并促進活化T細胞的凋亡；而PD-1抗體則可以阻斷PD-1/PD-L1的結合，使效應T細胞發揮其腫瘤殺傷作用。

細胞因子是一類在細胞通信中廣泛使用的信號傳導蛋白和糖蛋白，如激素和神經遞質。雖然激素是由特定器官分泌到血液中，并且神經遞質與神經活性有關，但是細胞因子為在其來源和用途方面更多樣化類型的化合物。它們由多種造血細胞和非造血細胞類型產生，并可對鄰近細胞或整個生物體都有作用，有時強烈地依賴于其它化學品的存在。細胞因子家族主要由質量為8至30kDa之間的較小的水溶性蛋白和糖蛋白組成。細胞因子對于天然免疫應答和適應性免疫應答的功能都重要。通常由已經遇到病原體的免疫細胞分泌，以作為活化和募集更多免疫細胞并增加系統對病原體反應的方式。

在細胞因子中，白細胞介素15(IL-15)是IL-2超家族的成員，其由很多細胞類型和組織(包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)、角質細胞、成纖維細胞和神經細胞)分泌。IL15被美國國家癌癥中心列為最有潛力癌癥免疫治療藥物，名列20個最有潛力腫瘤免疫治療靶點和12個最有希望治愈腫瘤靶點第一位。研究表明IL-15可以有效的激活免疫系中CD8+T細胞、NK細胞和NK細胞的增殖和活化，而這三類細胞是腫瘤免疫中最重要的免疫細胞。

然而，細胞因子在臨床上的使用存在著單藥給藥靶向性差的缺點，只有高濃度給藥才可以達到抗腫瘤作用，而高濃度給藥會產生免疫抑制作用和高毒性。并且，非靶向性細胞因子對于免疫系統的激活是系統性的，免疫系統被廣泛的激活，具有致命的副作用。此外，由于細胞因子屬于小分子量蛋白，不具備抗體的體內循環保護機制，單純的細胞因子往往半衰期較短，需要短時間重復高劑量給藥。目前臨床研究藥物多采用PEG化或者Fc融合來提高細胞因子的半衰期，雖然半衰期得以延長，但仍無法解決細胞因子的靶向性差的問題。

IL15Rα和IL-15均表達于DC細胞和單核細胞，IL15Rα的主要作用為與IL-15結合后，將結合的IL-15提呈給IL2Rβ和IL2Rγ，從而刺激免疫細胞的增殖和活化，因此IL-15活性的發揮依賴于IL-15Rα的提呈。但是靜息狀態下DC細胞IL-15Ra的表達水平很低，單獨的給予患者IL-15治療，臨床效果有限，因而IL15/IL15Rα和IL15RαIgFc復合物的形成，解決了該問題。已有研究表明，IL15/IL15Rα復合物相比較于單純的IL-15其生物學活性可以提高100倍，而與FC的融合則有效的延長了抗體的半衰期。

在現有技術中，CN110214147A和CN110214148A都公開了含有IL-15/IL-15Ra的融合蛋白，解決了短半衰期阻礙有利用藥的問題。但是其公開的包含IL-15/IL-15Ra結構的抗體中，由于其結構復雜，仍有輕重鏈錯配的問題，而且針對其相關的穩定性高的制劑并沒有相關的研究。