[發明專利]7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮中有關物質的檢測方法

有效

• 申請號: 202110007617.6
• 申請日: 2021-01-05
• 公開（公告）號: CN114324715B
• 公開（公告）日: 2023-06-02
• 發明（設計）人: 夏兵;王仕偉;王海霞
• 申請（專利權）人: 海南鑫開源醫藥科技有限公司
• 主分類號: G01N30/88
• 分類號: G01N30/88
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 豆貝貝

本發明提供了一種7,8?二甲氧基?1,3?二氫?2H?3?苯并氮雜卓?2?酮中有關物質的檢測方法。本發明提供的測試方法，將7,8?二甲氧基?1,3?二氫?2H?3?苯并氮雜卓?2?酮樣品與流動相A混合，形成供試品溶液；要測的雜質A、雜質B與流動相A混合，得到對照品溶液；并將7,8?二甲氧基?1,3?二氫?2H?3?苯并氮雜卓?2?酮樣品、對照品貯備液與流動相A混合，得到混合溶液；將上述3種溶液注入高效色譜儀中進行HPLC測試，控制色譜條件，結果能夠有效的對鹽酸鹽酸伊伐布雷定關鍵物料中的雜質A和雜質B進行分離檢測，且其靈敏度高、重現性好。

技術領域

本發明涉及化學分析技術領域，特別涉及7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮中有關物質的檢測方法。

背景技術

鹽酸伊伐布雷定(Ivabradine?hydrochloride)，化學名為3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]-甲基氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮鹽酸鹽。鹽酸伊伐布雷定其鹽酸鹽，具有非常有價值的藥理學和治療特性，尤其是減緩心率的特性，可用于治療或預防心肌缺血的多種臨床表現，例如心絞痛、心肌梗塞和相關的節律紊亂，以及涉及節律紊亂的多種疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于收縮性心力衰竭和舒張性心力衰竭。鹽酸伊伐布雷定的化學結構式為：

伊伐布雷定口服給藥后，能迅速和較徹底地吸收，在禁食條件下，一小時后能達到血藥峰濃度。在患者體內，伊伐布雷定的血漿蛋白結合率大約為70％，表觀分布容積在穩態下接近100L。在推薦給藥每次5mg，每日兩次的長期給藥中，最大血漿濃度為22ng/mL(CV＝29％)，穩態下的平均血漿濃度為10ng/mL(CV＝38％)。在肝臟和消化道內，伊伐布雷定僅通過細胞色素P4503A4發生氧化作用從而被代謝，主要的活性代謝物為N-去甲基化衍生物。伊伐布雷定在血漿中的消除半衰期為2小時(70％～75％of?the?AUC)，有效半衰期為11小時。總清除率為400mL/min，腎臟消除率為70mL/min。通過大便和小便最終排泄代謝物，在尿液中能找到4％的口服原藥。

鹽酸伊伐布雷定合成主要是以7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮為起始物料，通過3-氯-1-溴丙烷發生親核反應生成3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮，然后再與(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并環丁烷在堿性條件下發生縮合生成中間體3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲基氨基]丙基]-1,3-二氫-2H-苯并氮雜-2-酮，最后氫化制備得到鹽酸伊伐布雷定。

作為合成鹽酸伊伐布雷定的起始原料，7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮的生產制備及質量管控具有重要意義。

現有技術中所報道的7，8-二甲氧基-1，3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮合成路線是：通過反應物3,4-二甲氧基苯乙酸(雜質A)與氨基乙醛縮二甲醇反應，生成中間體N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,4-二甲氧基苯基乙酰胺(雜質B)，然后再通過閉環生成該物料。

雜質A和雜質B的化學結構式分別為：

雜質A、雜質B來源于7，8-二甲氧基-1，3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮合成工藝，是合成7，8-二甲氧基-1，3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮中的關鍵物料及中間體。為了從源頭上監控雜質傳遞、去除情況，確保臨床用藥的安全有效，有必要對鹽酸伊伐布雷定關鍵物料7，8-二甲氧基-1，3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮中的雜質A、雜質B進行有效的質量控制。