[發明專利]一種納布啡的制備方法及其中間體

有效

• 申請號: 202110006813.1
• 申請日: 2021-01-05
• 公開（公告）號: CN112759596B
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發明（設計）人: 李莉娥;張俊;曹路;易斌;付婷婷;廖宗權
• 申請（專利權）人: 宜昌人福藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D489/08
• 分類號: C07D489/08
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;張奎燕

本發明公開了一種納布啡的制備方法及其中間體，所述的制備方法以嗎啡為原料，經酰化、催化氧化、鈀/碳加氫還原、氯甲酸?1?氯乙酯脫N?甲基、水解脫保護、氮?甲基環丁烷取代而制備納布啡。該方法從起始原料即引入了手性中心，在整個反應過程中，未采用會影響手性中心的反應和試劑，且整個反應過程僅使用常規的方法和設備，操作簡便，條件溫和，路線短，總體收率高，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及藥物納布啡的制備方法及其中間體。

背景技術

納布啡是一種嗎啡喃類半合成阿片受體混合激動-拮抗藥，分子式C₂₁H₂₇NO₄，結構上類似于阿片受體拮抗劑納洛酮和強效阿片類鎮痛藥羥嗎啡酮：

納布啡作為多重作用機制鎮痛藥，對μ受體部分拮抗和κ受體完全激動，對δ受體的激動活性較弱，該機制使納布啡與其他阿片類鎮痛藥物相比，不良反應少，毒副作用低。納布啡臨床上用于中重度疼痛的治療，如腫瘤、癌癥、肝和膽囊痛等，還可作為復合麻醉時的輔助用藥，用于術前，術后鎮痛和生產，分娩過程中的產科鎮痛。

納布啡的合成一般以天然嗎啡衍生物，如嗎啡、可待因、蒂巴因、東罌粟堿等作為起始原料。在已公開的合成路線中，6位羥基都是通過還原6位羰基得到，因而會引入一定量的6位β異構體雜質。

例如，US3332950公開了一種14-羥基去甲嗎啡酮為原料制備得到納布啡的方法，其中，該路線使用四氫鋁鋰還原劑，但還原后所得納布啡產物約含有10％的6位β異構體雜質。

WO9532973公開了一種14-羥甲基嗎啡酮為原料，經硼氫化鈉還原6位羰基、催化氫化、3位和N-保護基去保護、酰胺化、還原制備納布啡的方法，所得納布啡產物中的6位β異構體雜質含量低于1％。

IN2009MU02909公開了一種蒂巴因為原料，經氧化，14位羥基保護、N-甲基保護、還原6位羰基、水解脫保護、催化氫化、脫N-保護基、酰胺化、還原羰基、3位甲氧基去甲基化制備納布啡的方法，收率為22％，所得納布啡產物中的6位β異構體雜質含量低于0.1％。

現有技術公開的納布啡制備方法盡管已經將6位β異構體雜質含量降低至低于1％，但在工業生產中精制除去6位羥基β異構體的過程中會消耗大量溶劑，使得收率降低，加大生產成本；且目前報道的合成普遍存在路線長、收率低、操作繁瑣且不經濟等缺點。因此開發出一條路線短、無6位β異構體雜質生成、操作簡便和收率高的納布啡合成路線尤為重要。

發明內容

以下是對本文詳細描述的主題的概述。本概述并非是為了限制本申請的保護范圍。

本發明提供了一種納布啡的制備方法，該制備方法路線短、無6位β異構體雜質生成、操作簡便、適合工業化生產。

本發明提供了一種納布啡的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

(a)式(I)所示的嗎啡或其酸鹽與乙酰化試劑反應，生成式(II)化合物；

(b)將步驟(a)得到的式(II)化合物在亞銅催化劑和氮配體作用下與苯甲酸過氧叔丁基酯(TBPB)反應，得到14位羥基保護的式(III)化合物；

(c)將步驟(b)得到的式(III)化合物經鈀碳(Pd/C)催化氫化，得到式(IV)化合物；

(d)將步驟(c)得到的式(IV)化合物與氯甲酸-1-氯乙酯反應，再經水解，得到化合物(V)；

(e)將步驟(d)得到的式(V)化合物與環丁基溴甲烷反應，得到納布啡(VI)；