[發明專利]一種納布啡的制備方法及其中間體有效
| 申請號： | 202110006813.1 | 申請日： | 2021-01-05 |
| 公開（公告）號： | CN112759596B | 公開（公告）日： | 2022-03-15 |
| 發明（設計）人： | 李莉娥;張俊;曹路;易斌;付婷婷;廖宗權 | 申請（專利權）人： | 宜昌人福藥業有限責任公司 |
| 主分類號： | C07D489/08 | 分類號： | C07D489/08 |
| 代理公司： | 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262 | 代理人： | 牛利民;張奎燕 |
| 地址： | 443005 湖*** | 國省代碼： | 湖北;42 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 納布啡 制備 方法 及其 中間體 | ||
1.一種納布啡的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
(a)式(I)所示的嗎啡或其酸鹽與乙酰化試劑反應，生成式(II)化合物；
(b)將步驟(a)得到的式(II)化合物在亞銅催化劑和氮配體作用下與苯甲酸過氧叔丁基酯(TBPB)反應，得到14位羥基保護的式(III)化合物，所述氮配體為1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙烯二胺和三乙胺中的一種或兩種以上的混合物；
(c)將步驟(b)得到的式(III)化合物經鈀碳(Pd/C)催化氫化，得到式(IV)化合物；
(d)將步驟(c)得到的式(IV)化合物與氯甲酸-1-氯乙酯反應，再經水解，得到化合物(V)；
(e)將步驟(d)得到的式(V)化合物與環丁基溴甲烷反應，得到納布啡(VI)；
其中，式(II)、式(III)和式(IV)化合物中Ac為乙酰基；式(III)和式(IV)化合物中Bz為苯甲酰基。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟(a)中，所述嗎啡的酸鹽可以是無機酸鹽或有機酸鹽；和/或
所述步驟(a)中，所述乙酰化試劑為乙酸酐、乙酸或乙酰氯；和/或
所述步驟(a)中，所述的反應是在有機堿存在下進行的，所述有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其中，所述步驟(a)中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽或硫酸鹽；所述有機酸鹽為水楊酸鹽或酒石酸鹽。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其中，所述步驟(a)中，所述有機堿為吡啶。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述亞銅催化劑為CuBr、CuCl、CuI和Cu2O中一種或兩種以上的混合物；和/或
所述步驟(b)中，式(II)化合物與所述亞銅催化劑的摩爾比為1:0.1至1:0.2。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其中，所述亞銅催化劑為CuI。
7.根據權利要求5所述的制備方法，其中，所述步驟(b)中，式(II)化合物與所述亞銅催化劑的摩爾比為1:0.1。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述氮配體為三乙烯二胺；和/或
所述步驟(b)中，所述式(II)化合物與所述氮配體的摩爾比為1:0.1至1:0.2。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其中，所述步驟(b)中，所述式(II)化合物與所述氮配體的摩爾比為1:0.1。
10.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟(b)是在非質子有機溶劑中進行，其中，所述非質子有機溶劑為苯、甲苯、1,4-二氧六環和乙腈中的一種或兩種以上的混合物；和/或
所述步驟(b)中反應的反應溫度為70℃～100℃。
11.根據權利要求10所述的制備方法，其中，所述非質子有機溶劑為1,4-二氧六環。
12.根據權利要求1至11中任一項所述的制備方法，其中，所述步驟(b)中，所述氮配體為三乙烯二胺，所述亞銅催化劑為CuI；其中所述式(II)化合物與三乙烯二胺的摩爾比為1:(0.1-0.2)；所述式(II)化合物與CuI的摩爾比為1:(0.1～0.2)。
13.根據權利要求12所述的制備方法，其中，所述式(II)化合物與三乙烯二胺的摩爾比1:0.1；所述式(II)化合物與CuI的摩爾比為1:0.1。
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