[發(fā)明專利]一類3,4-二氯異噻唑-β-酮酸酯類衍生物及其制備方法和用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110006446.5
• 申請(qǐng)日: 2021-01-05
• 公開（公告）號(hào): CN112480022A
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范志金;呂游;王煒博;李坤;張?jiān)?/a>;陳蕾;郝澤生;張乃樓;劉笑宇;高衛(wèi)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D275/03
• 分類號(hào): C07D275/03;A01N43/80;A01P3/00
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• 代理人: 暫無信息

1.一類3，4-二氯異噻唑-β-酮酸酯類衍生物I，具體為5-(3，4-二氯異噻唑)-β-酮酸酯類衍生物，其特征在于同時(shí)含有3，4-二氯異噻唑雜環(huán)和β-酮酸酯結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)通式見式I：

其中，R¹選自：氫、甲基、乙基、氟、氯；R²選自：甲基、乙基、烷基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，4-二氯異噻唑-β-酮酸酯類衍生物I的具體合成路線和方法為：

本發(fā)明的3，4-二氯異噻唑-β-酮酸酯類衍生物I的合成路線一如下：

其中，R¹選自：氫、甲基、乙基、氟、氯；R²選自：甲基、乙基、烷基；

合成路線一中化合物I-1～I(xiàn)-3的合成按照反應(yīng)條件可分為條件A和條件B兩種；

其中，R¹選自：氫、甲基、乙基；R²選自：甲基、乙基、烷基；

本發(fā)明的3，4-二氯異噻唑-β-酮酸酯類衍生物即5-(3，4-二氯異噻唑)-β-酮酸酯類衍生物I的合成路線二如下：

其中，R¹選自：氫、氟；R²選自：甲基、乙基、烷基；

本發(fā)明的5-(3，4-二氯異噻唑)-β-酮酸酯類衍生物I-1的合成路線三如下：

其中，R²選自：甲基、乙基、烷基；

本發(fā)明的3，4-二氯異噻唑-β-酮酸酯類衍生物即5-(3，4-二氯異噻唑)-β-酮酸酯類衍生物I-1的合成路線四如下：

其中，R²選自：甲基、乙基、烷基；

合成路線四中化合物I-1的合成按照反應(yīng)條件可分為條件C和條件D兩種；

其中，R²選自：甲基、乙基、烷基；

所述取代基的定義如權(quán)利要求1所述，具體合成方法分為以下步驟：

本發(fā)明所述5-(3，4-二氯異噻唑)-β-酮酸酯類衍生物I的合成方法分為以下步驟：

5-(3，4-二氯異噻唑)-β-酮酸酯類衍生物I的合成：

路線一條件A：

將化合物II(5.0克，27.9毫摩爾)和鋅粉(4.56克，69.8毫摩爾)溶于干燥的四氫呋喃100毫升中，室溫下加入甲磺酸(135毫克，1.4毫摩爾)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下使反應(yīng)液回流15分鐘，緩慢滴加取代溴乙酸乙酯(55.9毫摩爾)，滴加完畢后繼續(xù)回流反應(yīng)1～3小時(shí)；薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，降溫至室溫并過濾，室溫下滴加3摩爾每升鹽酸30毫升，而后室溫?cái)嚢?小時(shí)，薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)完成后；靜置分層，水相用乙酸乙酯萃取(3×30毫升)，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，加入無水硫酸鈉進(jìn)行干燥；抽濾、濃縮經(jīng)柱層析(V_石油醚∶V_乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物I；該化合物的用量可按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小，物料比II∶取代溴乙酸烷基酯的范圍選自1∶1到1∶5之間的任何比例，反應(yīng)時(shí)間選自1小時(shí)到20小時(shí)之間的任何時(shí)間，物料比II∶鋅粉的范圍選自1∶1到1∶5之間的任何比例，物料比II∶甲磺酸的范圍選自100∶1到10∶1之間的任何比例；

路線一條件B：

將化合物II(5.0克，27.9毫摩爾)和鋅粉(4.56克，69.8毫摩爾)溶于干燥的四氫呋喃100毫升中，氬氣保護(hù)，室溫下加入溴化亞銅(200毫克，1.4毫摩爾)和碘(355毫克，1.4毫摩爾)，待反應(yīng)液顏色褪去，而后使反應(yīng)液回流15分鐘，緩慢滴加取代溴乙酸烷基酯(55.9毫摩爾)，滴加完畢后繼續(xù)回流反應(yīng)1～3小時(shí)；薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，降溫至室溫并過濾，室溫下滴加3摩爾每升鹽酸30毫升，而后室溫?cái)嚢?小時(shí)，薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)完成后；靜置分層，水相用乙酸乙酯萃取(3×30毫升)，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，加入無水硫酸鈉進(jìn)行干燥；抽濾、濃縮經(jīng)柱層析(V_石油醚∶V_乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物I；該化合物的用量可按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小，物料比II∶取代溴乙酸烷基酯的范圍選自1∶1到1∶5之間的任何比例，反應(yīng)時(shí)間選自1小時(shí)到20小時(shí)之間的任何時(shí)間，物料比II∶鋅粉的范圍選自1∶1到1∶5之間的任何比例，物料比II∶溴化亞酮∶碘的范圍選自100∶1∶1到10∶1∶1之間的任何比例；

路線一5-(3，4-二氯異噻唑)-β-酮酸酯類衍生物I-4的合成：

將化合物I-1(18.7毫摩爾)溶于干燥的二氯甲烷中，室溫下滴加磺酰氯(7.55克，56.0毫摩爾)，滴加完畢后，于室溫下反應(yīng)3小時(shí)，而后加熱回流反應(yīng)3小時(shí)；薄層色譜檢測反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液濃縮，經(jīng)柱層析(V_石油醚∶V_乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物I-4；該化合物的用量可按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小，物料比I-1∶磺酰氯的范圍選自1∶1到1∶5之間的任何比例，反應(yīng)時(shí)間選自1小時(shí)到20小時(shí)之間的任何時(shí)間；

路線一5-(3，4-二氯異噻唑)-β-酮酸酯類衍生物I-5的合成：

將化合物I-1(18.7毫摩爾)溶于干燥的乙腈中，室溫下加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(19.64毫摩爾)，回流反應(yīng)3小時(shí)；薄層色譜檢測反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液濃縮，經(jīng)柱層析(V_石油醚∶V_乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物I-5；該化合物的用量可按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小，物料比I-1∶1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽的范圍選自1∶1到1∶5之間的任何比例，反應(yīng)時(shí)間選自1小時(shí)到20小時(shí)之間的任何時(shí)間；

路線二5-(3，4-二氯異噻唑)-β-酮酸酯類衍生物I的合成：

將化合物IV(50.8毫摩爾)和無水氯化鎂(8.8克，92.4毫摩爾)分散于干燥的四氫呋喃中，冰浴條件下向反應(yīng)瓶中緩慢滴加三乙胺(9.35克，92.4毫摩爾)，滴加完畢后，于室溫下反應(yīng)2小時(shí)，而后冰浴條件下向反應(yīng)瓶中緩慢滴加化合物III(10.0克，46.2毫摩爾)，滴加完畢后，于室溫下反應(yīng)過夜，用3摩爾每升鹽酸調(diào)節(jié)PH＝1室溫反應(yīng)1小時(shí)；待反應(yīng)完成后；靜置分層，水相用乙酸乙酯萃取(3×30毫升)，合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉進(jìn)行干燥；抽濾、濃縮得到目標(biāo)產(chǎn)物I；該化合物的用量可按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小，物料比III∶IV的范圍選自1∶2到2∶1之間的任何比例，反應(yīng)時(shí)間選自1小時(shí)到20小時(shí)之間的任何時(shí)間，物料比III∶氯化鎂的加入量范圍選自1∶1到1∶2之間的任何比例；

路線三5-(3，4-二氯異噻唑)-β-酮酸酯類衍生物I-1的合成：

將米氏酸(1.44克，10毫摩爾)用二氯甲烷溶解，氬氣保護(hù)，在冰水浴下加入堿(20毫摩爾)攪拌15分鐘后，將化合物III(2.17克，10毫摩爾)滴加入反應(yīng)液中，0攝氏度條件下反應(yīng)1.5小時(shí)后，室溫條件下繼續(xù)反應(yīng)3.0小時(shí)；待反應(yīng)完成后；用3摩爾每升鹽酸酸化，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取(3×30毫升)，合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用水、飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉進(jìn)行干燥；抽濾、濃縮，經(jīng)柱層析(V_二氯甲烷∶V_甲醇＝20∶1～10∶1)純化得到中間體V；該化合物的用量可按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小，物料比III∶米氏酸的范圍選自1∶5到5∶1之間的任何比例，反應(yīng)時(shí)間選自1小時(shí)到20小時(shí)之間的任何時(shí)間，物料比III∶堿的加入量范圍選自1∶5到5∶1之間的任何比例；

將中間體V(10毫摩爾)用烷基醇溶解，并加熱回流反應(yīng)過夜，待反應(yīng)完成后，反應(yīng)液濃縮至干得到目標(biāo)化合物I-1；

路線四5-(3，4-二氯異噻唑)-β-酮酸酯類衍生物I-1的合成：

路線四條件C：

在100毫升三口瓶中，加入鎂條(292毫克，12毫摩爾)和碘單質(zhì)(38毫克，0.12毫摩爾)用四氯化碳溶解，加入乙醇少許，待反應(yīng)穩(wěn)定后，加入丙二酸二烷基酯(12毫摩爾)的甲苯溶液，室溫條件下反應(yīng)，待鎂條完全消失后，降壓蒸餾蒸出溶劑，并用甲苯夾帶一次，而后加入甲苯做溶劑，滴加化合物III(2.17克，10毫摩爾)，室溫條件下反應(yīng)過夜；待反應(yīng)完成后；用3摩爾每升鹽酸酸化，靜置分層，水相用乙酸乙酯萃取(3×30毫升)，合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用水、飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉進(jìn)行干燥；抽濾、濃縮，經(jīng)柱層析(V_二氯甲烷∶V_甲醇＝20∶1～10∶1)純化得到中間體VI；該化合物的用量可按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小，物料比III∶丙二酸二烷基酯的范圍選自1∶5到5∶1之間的任何比例，反應(yīng)時(shí)間選自1小時(shí)到20小時(shí)之間的任何時(shí)間，物料比III∶鎂∶碘的加入量范圍選自1∶5∶5到100∶100∶1之間的任何比例；

路線四條件D：

將丙二酸二烷基酯(50.8毫摩爾)和無水氯化鎂(8.8克，92.4毫摩爾)分散于干燥的四氫呋喃中，冰浴條件下向反應(yīng)瓶中緩慢滴加三乙胺(9.35克，92.4毫摩爾)，滴加完畢后，于室溫下反應(yīng)2小時(shí)，而后冰浴條件下向反應(yīng)瓶中緩慢滴加化合物III(10.0克，46.2毫摩爾)，滴加完畢后，于室溫下反應(yīng)過夜，用3摩爾每升鹽酸調(diào)節(jié)PH＝1室溫反應(yīng)1小時(shí)；待反應(yīng)完成后；靜置分層，水相用乙酸乙酯萃取(3×30毫升)，合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用水、飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉進(jìn)行干燥；抽濾、濃縮，經(jīng)柱層析(V_二氯甲烷∶V_甲醇＝20∶1～10∶1)純化得到中間體VI；該化合物的用量可按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小，物料比III∶丙二酸二烷基酯的范圍選自1∶5到5∶1之間的任何比例，反應(yīng)時(shí)間選自1小時(shí)到20小時(shí)之間的任何時(shí)間，物料比III∶氯化鎂的加入量范圍選自1∶5到5∶1之間的任何比例，物料比III∶三乙胺的加入量范圍選自1∶5到5∶1之間的任何比例；

將中間體VI(10毫摩爾)用烷基醇溶解，加入強(qiáng)酸(鹽酸、硫酸等)做催化劑并加熱回流反應(yīng)過夜，待反應(yīng)完成后，反應(yīng)液濃縮至干得到目標(biāo)化合物I-1；

化合物I制備的量和反應(yīng)容器的體積按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小；取代基的定義如權(quán)利要求1所述。