[發明專利]用于治療具有嚴重肝損傷的受試者的非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的雄激素受體抑制劑

在審

• 申請號: 202080093670.6
• 申請日: 2020-11-04
• 公開（公告）號: CN115666565A
• 公開（公告）日: 2023-01-31
• 發明（設計）人: C·簡;P·赫勒曼斯;A·余
• 申請（專利權）人: 阿拉貢藥品公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61P35/00;A61K45/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 黃登高;彭昶

本文描述了用雄激素受體抑制劑治療具有嚴重肝損傷的受試者的非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的方法，該雄激素受體抑制劑包括但不限于4?[7?(6?氰基?5?三氟甲基吡啶?3?基)?8?氧代?6?硫代?5,7?二氮雜螺[3.4]辛?5?基]?2?氟?N?甲基苯甲酰胺。

技術領域

本文公開了用雄激素受體抑制劑治療具有嚴重肝損傷的受試者的非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的方法，該雄激素受體抑制劑包括但不限于4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。

背景技術

對于男性而言，前列腺癌是第二常診斷出的癌癥和第六大癌癥致死原因，在全世界男性中占總新癌癥病例的14％(903,500)以及總癌癥死亡的6％(258,400)。基于疾病的程度、激素狀態以及是否存在可檢測到的轉移，將前列腺癌從被診斷出到死亡的過程最恰當地分類為以下一系列臨床分期：局部疾病、放射療法或外科手術后前列腺特異性抗原(PSA)的水平升高但不存在可檢測到的轉移，以及在非去勢或去勢期的臨床轉移。雖然外科手術、放射或這兩者的組合對于患有局部疾病的患者可能有效，但是這些患者中有相當比例會復發，如通過PSA的水平升高所證實，復發可導致轉移進一步發展，特別是在高風險組中轉變為該疾病的致死期。

雄激素耗竭是具有以下通常可預見到的結果的標準治療：PSA水平下降，腫瘤不增殖的穩定期，然后是PSA水平升高并再生長為去勢抵抗性疾病。在過去，ADT一直是轉移性前列腺癌患者的護理標準。

前列腺癌患者的亞組還具有嚴重的肝損傷。需要一種克服現有療法的潛在治療缺陷的雄激素受體抑制劑，尤其是對于還具有嚴重肝損傷的患者而言。本發明所公開的方法涉及這些和其它重要需求。

發明內容

本文描述了用于治療男性人類的非轉移性去勢抵抗性前列腺癌(nmCRPC)的方法，該方法包括以下步驟、由以下步驟組成或基本上由以下步驟組成：以每天約30mg至每天約480mg的劑量向需要此類治療的具有嚴重肝損傷的男性人類施用阿帕魯胺(apalutamide)。在一些實施方案中，男性人類具有正常的心臟狀況和功能。在某些實施方案中，該正常的心臟狀況和功能包括竇性心律、介于每分鐘約50次和約100次之間的心率以及小于或等于約480毫秒的QTc間期。在另外的實施方案中，該男性人類具有小于或等于約45mL/min/17.3m²的肌酐清除率。在另外的實施方案中，該男性人類具有穩定的肝損傷。在一些實施方案中，該男性人類具有介于約90mmHg和約170mmHg之間的收縮壓。在某些實施方案中，該男性人類具有小于約100mmHg的舒張壓。

在一些實施方案中，該男性人類接受對嚴重肝損傷的相伴療法。在某些實施方案中，該相伴療法包括以下中的一種或多種：抗高血壓劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、利尿劑、降膽固醇的藥物、口服抗糖尿病藥和電解質取代劑。在另外的實施方案中，該男性人類不被施用CYP2C8或CYP3A4的強抑制劑或誘導劑。

在另外的實施方案中，向患有nmCRPC的具有嚴重肝損傷的男性人類施用阿帕魯胺不伴隨有相對于患有nmCRPC的具有嚴重肝損傷的未接受用阿帕魯胺治療的男性人類的不良事件的風險增加。在另外的實施方案中，向患有nmCRPC的具有嚴重肝損傷的男性人類施用阿帕魯胺伴隨有相對于患有nmCRPC的具有嚴重肝損傷的未接受用阿帕魯胺治療的男性人類的不良事件的風險增加。

在某些實施方案中，該nmCRPC為高風險nmCRPC。在一些實施方案中，該阿帕魯胺的施用提供該男性人類的無轉移存活率相對于患有nmCRPC的未接受用阿帕魯胺治療的男性人類群體的無轉移存活率的增加。在某些實施方案中，該男性人類具有小于或等于10個月的前列腺特異性抗原倍增時間(PSADT)。