[發明專利]對激酶抑制劑產生耐藥性的癌癥的治療方法

在審

• 申請號: 202080077981.3
• 申請日: 2020-11-06
• 公開（公告）號: CN114761006A
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: O·卡爾瓦亞克;G·法夫爾;S·費加羅
• 申請（專利權）人: INSERM（法國國家健康醫學研究院）;圖盧茲第三大學;克勞迪烏斯勒戈研究所
• 主分類號: A61K31/4709
• 分類號: A61K31/4709;A61K31/517;A61K31/4184;A61K31/437;A61K31/4545;A61K31/4706;A61K31/496;A61K31/4985;A61K31/506;A61K31/519;A61K31/5377;A61K31/675;A61K45/06
• 代理公司: 北京英創嘉友知識產權代理事務所(普通合伙) 11447
• 代理人: 桑傳標

對激酶抑制劑的耐藥性是對癌癥患者有效治療的最大障礙。最近的研究表明，上述耐藥性的出現可能不僅是像人們通常認為，由現已存在的耐藥亞克隆的藥物選擇來解釋，也可能是因為產生了少量耐藥細胞(DTC)，通過細胞進入緩慢循環狀態，一開始就對治療起到了抵抗作用。因此，針對這些DTC應該采用一種有前景的新方法，以阻止對激酶抑制劑出現繼發性的耐藥性。目前發明人已經證明，抑制法尼基轉移酶(但不是香葉酰香葉酰轉移酶)可以防止在不同致癌環境中出現上述耐藥性。特別是，發明人在體外測定了法尼基轉移酶抑制劑(即替匹法尼)與厄洛替尼聯合使用在幾個EGFR突變細胞系中的療效。它們表明，該組合可以有效地消除了所有耐藥細胞，并完全阻止了耐藥克隆的出現。有趣的是，在其他致癌模型中也觀察到類似的結果，如ALK易位的肺癌細胞或BRAF突變的黑色素瘤細胞。因此，本發明涉及法尼基轉移酶抑制劑在治療耐激酶抑制劑型癌癥中的用途。

技術領域

本發明涉及醫學領域，特別是腫瘤學。

背景技術

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因¹。轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)最近受益于兩個連續的突破：癌基因驅動因素的識別，如EGFR突變，導致了靶向治療的發展，以及對癌癥免疫周期的理解，導致了免疫檢查點抑制劑的發展。

第一代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)如厄洛替尼或吉非替尼是治療帶有EGFR激活突變的NSCLC的有效療法²。然而，盡管有70％的有效率，但由于耐藥性的發展，患者通常會在中位時間12個月內復發。獲得性耐藥的機制包括EGFR^T790M突變、包括MET³或HER2⁴在內的旁路途徑的激活、上皮-間質轉化(EMT)⁵和轉化為小細胞肺癌⁶等⁷。這些抗性也可以通過重新激活EGFR下游的增殖/存活途徑來介導，主要是PI3K/AKT、MEK/ERK或STAT^8，9。最初，人們認為針對復發時在腫瘤中發現的附加基因變異可以解決耐藥性的問題。然而，腫瘤間和腫瘤內的突變異質性使這一策略失效。事實上，使用有效靶向T790M看門基因突變的第三代EGFR-TKI奧希美替尼(Osimertinib)治療的患者也會由于新的耐藥機制(例如EGFR-C797S/G突變)的出現而復發¹⁰。

最近的體外研究表明，EGFR-TKI耐藥性的出現可能不僅是像人們普遍認為的那樣，因為現已存在的耐藥性亞克隆的藥物選擇來解釋，而且也可能是由少量耐藥細胞(DTC)從頭開始，通過進入緩慢循環狀態來抵抗治療¹¹。隨著時間的推移，其中一些細胞可以重新進入細胞周期，并最終獲得基因改變，使其能夠完全恢復增殖能力^12，13。DTCs基本上在EGFR突變的PC9肺細胞系中得到了描述，其在體外再現了患者中顯示的主要階段：i)在用1μMEGFR-TKI(劑量為該細胞系IC50的50-100倍，并且相當于患者的血液濃度)治療的前5天產生強烈的初始反應，導致絕大多數細胞死亡；ii)隨后觀察到數天/周的潛伏期，這與剩余的DTCs的存在相對應。這些細胞被描述為低增殖細胞，表達癌癥干細胞標記，如CD133或CD24，并經歷了沒有基因型改變的表觀遺傳的重編程^11，14；iii)經過幾周的治療后，其中一些細胞可以獲得新的基因修飾，如EGFR^T790M耐藥突變(在第一代EGFR-TKI治療的情況下)或其他基因改變^12，13。