[發明專利]含有全氟烷基的核酸及其制造方法

在審

• 申請號: 202080066947.6
• 申請日: 2020-09-25
• 公開（公告）號: CN114514236A
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發明（設計）人: 岡添隆;石橋雄一郎;岡本晃充;森廣邦彥;相川光介;渡邊微香
• 申請（專利權）人: AGC株式會社;國立大學法人東京大學
• 主分類號: C07H21/04
• 分類號: C07H21/04;A61K31/7088;A61K48/00;A61P43/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青

本發明提供細胞膜透過性優異的核酸及其制造方法。一種核酸，含有在碳原子間具有1～5個醚鍵性氧原子的碳原子數為2～10個的全氟烷基。上述記載的核酸中，上述全氟烷基直接或間接地鍵合于核酸的5’末端或3’末端或者上述全氟烷基被間接地導入2個核苷酸之間。另外，一種核酸醫藥品，將含有在碳原子間可以具有1～5個醚鍵性氧原子的碳原子數為2～10個的全氟烷基的核酸作為有效成分。

技術領域

本發明涉及導入了全氟烷基的核酸及其制造方法。

背景技術

如果針對低分子醫藥無法靶向的蛋白質也可以利用免疫系統制作抗體，則可以成為醫藥品，因此抗體醫藥作為對癌、疑難雜癥的治療藥優異。另外，抗體醫藥品具有對靶分子的特異性高、副作用少這樣的優點。但是，抗體醫藥品難以通過細胞膜進入細胞內，因此，難以將細胞表面的分子以外作為靶分子。

作為抗體醫藥品的下一代藥物研發，正在研究使用寡核苷酸的核酸醫藥品。核酸醫藥品具有對靶分子的特異性高、副作用少的有點。但是，核酸醫藥品與抗體醫藥品同樣，細胞膜透過性低，難以到達存在于細胞內的靶分子。特別是siRNA為雙鏈，因此與反義RNA相比，分子量和負電荷均變大，細胞膜透過性比反義RNA低，需要利用載體的藥物遞送。作為藥物遞送劑，已知有使用脂質納米粒子的制劑(專利文獻1)、使用陽離子性聚合物納米粒子的制劑(專利文獻2)。但是，在細胞膜透過性的效率、毒性方面大多需要改善。

另一方面，已知具有多氟結構的化合物在生物體內穩定且毒性低，向細胞內的引入和從內體的脫離優異(非專利文獻1)。報告了可以利用該性質，在基因的傳遞中使用肽樹枝狀大分子，該肽樹枝狀大分子使用了將作為構成氨基酸的側鏈的氨基全氟酰化的蓖麻毒素(非專利文獻2)。另外，也研究了向寡核苷酸、肽核酸導入多氟結構作為具有細胞膜透過能力的部分(專利文獻3和非專利文獻3～6)。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開第2011/036557號

專利文獻2：國際公開第2017/212006號

專利文獻3：國際公開第2012/130941號

專利文獻4：日本特開2006-321797號公報

專利文獻5：國際公開第2000/056694號

非專利文獻

非專利文獻1：Zhang et al.,MRS Communications,2018,vol.8,p.303-313.

非專利文獻2：Cai et al.,ACS Applied Materials and Interfaces,2016,vol.8,p.5821-5832.

非專利文獻3：Godeau et al.,Medicinal Chemistry Communications,2010,vol.1.p.76-78.

非專利文獻4：Ellipilli et al.,Chemical Communications,2016,vol.52,p.521-524.

非專利文獻5：Rochambeaua et al.,Polymer Chemistry,2016,vol.7,p.4998-5003.

非專利文獻6：Metelev et al.,Theranostics,2017,vol.7,p.3354-3368.

發明內容

本發明的目的在于提供細胞膜透過性優異的核酸及其制造方法。

本發明人等發現通過導入全氟烷基、特別是具有醚鍵性氧原子的全氟烷基，核酸的細胞膜透過性提高，從而完成了本發明。