[發明專利]拉拉唑肽制劑

在審

• 申請號: 202080066041.4
• 申請日: 2020-08-14
• 公開（公告）號: CN114514031A
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發明（設計）人: 巴拉辛厄姆·拉德哈克里希南;杰伊·P·馬丹;加里·F·穆索
• 申請（專利權）人: 九米特生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61P3/00;A61K9/14;A61K9/20;A61P1/00;A61P1/04
• 代理公司: 北京安杰律師事務所 11627
• 代理人: 吳潤芝;吳立

本發明部分地提供了包含是拉拉唑肽或拉拉唑肽衍生物的肽或其鹽的組合物，所述肽或其鹽被包含在提供控釋制劑和緩釋制劑的基質內。本發明設想這些組合物、制劑和方法可用于治療小腸的疾病和病癥。

技術領域

本發明提供用于治療小腸疾病和病癥諸如但不限于脂肪性肝病的組合物、制劑和方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求2020年4月14日提交的美國臨時申請號63/009,768和2019年8月16日提交的美國臨時申請號62/888,052的權益，所述申請的全部內容以引用的方式并入本文。

背景技術

腸上皮是形成胃腸(GI)道的小腸和大腸的腔面的細胞層，并且代表外部環境和內部環境之間的最大界面(超過400m²)。腸上皮具有兩個重要功能：吸收營養，以及提供抵御有害環境物質諸如細菌、病毒、毒素和食物過敏原的屏障。

腸上皮的屏障特性由稱為緊密連接的特殊質膜結構調節。緊密連接的改變可能導致腸道屏障功能的破壞和腸道通透性的增加。完整的腸道屏障可防止病原體、抗原、內毒素和其他促炎物質滲透到體內，而腸道不完整允許它們進入，這可能引發局部或全身炎癥和疾病。

例如，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種嚴重的肝臟疾病，由該器官內的炎癥和脂肪堆積引起。在美國，NASH影響了多達大約2％-5％的人口。另外10％-30％的美國人肝臟中有脂肪，但沒有炎癥或肝損傷，這種情況稱為NAFLD或“脂肪肝”。NASH的根本原因尚不清楚，但它最常發生在中年和超重或肥胖的人群中。脂毒性和腸-肝軸(及其兩個組分)是NASH發病機制的主要促成因素。腸道上皮襯層的擾動和屏障完整性的破壞造成上皮的通透性增加和有害毒素的通過，并且還造成抗原組分通過循環“串擾(cross-talk)”到肝臟，從而導致肝細胞的炎癥和損傷。微生物群(microbiota)的生態失調和腸道免疫的改變導致細菌和細菌產物更多地易位到體循環中。由此，細菌或細菌產物能夠通過門靜脈到達肝臟。

在肝臟中，細菌和細菌產物(PAMP)的保守基序/結構導致肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化。慢性肝病，包括NAFLD/NASH，可能與腸道上皮襯層的擾動和屏障完整性的破壞，從而導致正常腸道變得更具通透性有關。這種“腸漏癥”可以讓有害毒素和抗原組分通過血液循環“串擾”到肝臟，從而導致肝細胞和其他器官或細胞的炎癥和損傷。并發癥可導致肝纖維化，然后是肝硬化，然后是肝癌。這些慢性肝病代表了肝移植和原發性肝癌的主要原因。

因此，需要對腸道屏障功能障礙的有效治療，以治療、改善包括NAFLD和NASH的疾病和減緩其進展。

發明內容

本發明在各個方面和實施方案中提供了用于將拉拉唑肽或其衍生物或其鹽遞送至小腸或大腸，包括遞送至小腸來治療脂肪性肝病諸如NASH的藥物組合物。在一些實施方案中，所述組合物向人類受試者的空腸和回腸提供拉拉唑肽或衍生物的緩釋。在其他方面和實施方案中，本發明提供了用本文公開的組合物治療炎癥性肝病和脂肪性肝病。

在各種實施方案中，拉拉唑肽或衍生物以緩釋或控釋或調釋制劑施用。緩釋或控釋或調釋制劑改善了活性劑的劑量反應。例如，制劑可以遞送和/或功能上釋放0.25至約5mg的拉拉唑肽或衍生物。在各種實施方案中，緩釋或控釋或調釋制劑遞送至少約0.25mg、或至少約0.5mg、或至少約1mg、或至少2mg的拉拉唑肽或衍生物。