[發(fā)明專利]多酪氨酸激酶抑制劑的晶型、制備方法及其用途在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202080063504.1 | 申請(qǐng)日： | 2020-09-09 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN114401720A | 公開（公告）日： | 2022-04-26 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 弗蘭克·雷佩爾;斯蒂芬·L·雷佩爾 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 米拉蒂治療股份有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K31/4365 | 分類號(hào)： | A61K31/4365;A61K31/4436;A61K31/444 |
| 代理公司： | 北京品源專利代理有限公司 11332 | 代理人： | 劉明海;胡彬 |
| 地址： | 美國(guó)加利*** | 國(guó)省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 酪氨酸 激酶 抑制劑 制備 方法 及其 用途 | ||
本發(fā)明涉及N?(3?氟?4?((2?(5?(((2?甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶?2?基)噻吩并[3,2?b]吡啶?7?基)氧基)苯基)?N?(4?氟苯基)環(huán)丙烷?1,1?二甲酰胺(化合物1)的晶型、包括該晶型的藥物組合物，用于制備該晶型的方法及其使用方法。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及多酪氨酸激酶抑制劑的晶型。特別地，本發(fā)明涉及多酪氨酸激酶抑制劑N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型、包含該晶型的藥物組合物、制備該晶型的方法，及其使用方法。
背景技術(shù)
國(guó)際公開號(hào)WO2009/026717A公開具有多種蛋白酪氨酸激酶的抑制活性的化合物，例如VEGF受體激酶和HGF受體激酶的抑制活性。特別地，公開的N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基))氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物1)是一種多酪氨酸激酶抑制劑，表現(xiàn)出一系列密切相關(guān)的酪氨酸激酶的有效抑制，包括RET、CBL、CHR4q12、DDR和Trk，它們是導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和腫瘤進(jìn)展的信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。
化合物1在小鼠中的多個(gè)人異種移植腫瘤模型中顯示腫瘤消退，并且目前在人臨床試驗(yàn)中作為單一療法以及聯(lián)合治療多種實(shí)體瘤。化合物1目前處于針對(duì)患有晚期癌癥的患者的1期臨床試驗(yàn)中，處于針對(duì)患有晚期脂肪肉瘤和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的患者的2期研究中。
無定形的化合物1的小規(guī)模化學(xué)合成已在WO2009/026717A的實(shí)施例52(化合物147)中公開，然而，為了高質(zhì)量并且大量地制備化合物1的API，通常將需要化合物1的晶型，從而可以通過重結(jié)晶清除工藝雜質(zhì)。實(shí)際上，難以有把握預(yù)測(cè)特定化合物的哪種晶型將是穩(wěn)定的、可重復(fù)的并適用于藥物加工。甚至更難以預(yù)測(cè)是否會(huì)產(chǎn)生具有藥物制劑所需物理性質(zhì)的特定結(jié)晶固態(tài)形式。
出于所有上述原因，非常需要生產(chǎn)提供藥物組合物的制造改進(jìn)的化合物1的晶型。本發(fā)明有利地解決這些需求中的一個(gè)或多個(gè)。
發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)公開通過提供其晶型來解決上述挑戰(zhàn)和需要的發(fā)明。本發(fā)明的發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，對(duì)于N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二甲酰胺(以下稱為化合物1)，獲得單相晶型是非常困難的。在很努力地進(jìn)行系統(tǒng)的固體形式篩選研究后，本發(fā)明的發(fā)明人獲得化合物1的幾種結(jié)晶材料，材料A至L，以及晶型C、D和H。然而，只有三種晶型(晶型C、D和H)以相均勻的形式存在，所有其他形式都由無序的多相組成。最后，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)只有晶型D具有適用于藥物制劑的優(yōu)良物理性質(zhì)，并且可以以高質(zhì)量和良好的再現(xiàn)性以大規(guī)模商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
在本發(fā)明的第一方面，本文提供的是化合物1的晶型。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1的晶型指定為晶型C、晶型D和晶型H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1的晶型指定為晶型D，其具有包含具有獨(dú)立地選自7.8±0.2°、14.3±0.2°和17.2±0.2°的°2θ角值的衍射峰的X射線粉末衍射圖(XRPD)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1的晶型(晶型D)可以是單晶。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1的晶型指定為晶型C。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1的晶型指定為晶型H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1的晶型具有基本上如圖1A、圖2A(1)、圖3B、圖3C或圖3D所示的XRPD圖。
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