[發明專利]基于適配體的多特異性治療劑

在審

• 申請號: 202080063164.2
• 申請日: 2020-07-27
• 公開（公告）號: CN114630908A
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 安娜·米奧德克;弗雷德里克·莫蘭;塞西爾·鮑奇;雷諾·威朗;菲利普·畢曉普
• 申請（專利權）人: 艾夏卡法國有限公司
• 主分類號: C12N15/115
• 分類號: C12N15/115;A61K31/7088;A61P35/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 馬叢

本發明提供一種工程化的多特異性抗原結合分子，其包括由連接體連接的兩個或更多個不同適配體部分。抗原結合分子能夠特異性結合到一個或多個抗原，并橋接不同類型的細胞，例如免疫細胞和癌細胞。連接的適配體可用于調節和增強免疫功能。

相關申請的交叉引用

本申請要求2019年7月26日提交的第62/879,413號美國臨時申請；以及2019年7月26日提交的編號為62/879,401的美國臨時申請；以及2019年7月26日提交的編號為PCT/IB2019/000890的PCT申請；以及2020年7月27日提交的編號為PCT/US2020/43778的PCT申請的優先權。上述每一項申請均以引用方式全部并入本文。

背景技術

適配體(aptamer)是合成的單鏈(ss)DNA或RNA分子，形成特定的二級和三級結構。它們可以特異性地結合天然折疊蛋白質、毒素或其他具有高親和力和特異性的細胞靶標。它們是非免疫原性的，但與抗體一樣，適配體可以激活或抑制受體功能。它們體積小、穩定性好、成本效益高、化學合成高度可控，使適配體成為極具吸引力的治療劑。因此，適配體被認為是用于診斷和治療目的的有前景的單克隆抗體合成替代品。

多特異性適配體是兩個或兩個以上的適配體連接在一起，設計用于以高特異性和親和力來特異性結合不同的表位。多聚(multimeric)特異性開啟了廣泛的研究、診斷和臨床應用，包括將細胞重新定向到另一種細胞類型(例如，T細胞或NK細胞到腫瘤細胞)，阻斷兩種不同的信號通路，雙重靶向不同的疾病介體，以及向特定細胞提供有效載荷。在這些應用中，精確的靶向性以及在某些情況下影響特定細胞功能的能力是成功研究、診斷和治療應用的重要決定因素。

發明內容

本發明提供了一種工程化抗原結合分子，其包括兩個或多個連接在一起的并且能夠特異性結合一個或多個癌細胞抗原和一個或多個免疫效應細胞抗原的不同適配體部分。

本發明的一個方面是將關注的適配體連接在一起的方法。在一些實施方案中，這可以通過點擊化學來實現。在一些實施方案中，所述連接體(linker)的長度、連接體賦予靶向部分的靈活性或移動性，并且連接體的類型可影響免疫效應器細胞功能或對影響親和力、特異性和/或構象的靶向適配體部分進行干擾。在一些實施方案中，所述連接體的選擇可影響多特異性適配體的藥代動力學和藥效學性質。在一些實施方案中，所述連接體的選擇可影響活性和安全性(例如，免疫原性)。在一些實施方案中，所述多特異性適配體的抗原結合部分可識別具有高親和力和特異性的特異性抗原。

本發明的另一方面是一種多特異性抗原分子，其包括兩個或多個具有不同靶標結合特異性的連接適配體。在一些實施方案中，所述多特異性適配體可結合表達靶向抗原的鄰近細胞并將其帶入其中。

在一些實施方案中，所述多特異性適配體允許將免疫效應細胞重定向至癌細胞。反過來，所述工程化的多特異性適配體與各自的靶向表位的結合允許免疫效應細胞被激活并發揮其抗癌殺傷功能。

在一些實施方案中，所述多特異性適配體的抗原結合部分可將表達CD3、CD8、CD4或其他T細胞特異性抗原的免疫效應T細胞重定向至其他關注的細胞靶標，例如CD19、上皮細胞粘附分子、CD20、CD22、CD123、BCMA、B7H3、CEA、PSMA、Her2、CD33、CD38、DLL3、EGF-R、MHCI類相關蛋白MR1或間皮素。

在一些實施方案中，所述多特異性適配體的抗原結合部分可將免疫效應器NK細胞(例如通過CD16A、NKG2D或其他NK細胞特異性抗原)重定向至其他關注的細胞靶標，例如CD30、CD19、上皮細胞粘附分子、CD20、CD22、CD123、BCMA、B7H3、CEA、PSMA、Her2、CD33、CD38、DLL3、EGF-R、MHC I類相關蛋白MR1或間皮素。