[發明專利]生物相關溶出介質

在審

• 申請號: 202080048928.0
• 申請日: 2020-06-25
• 公開（公告）號: CN114080539A
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: H·喬吉亞;B·坎薩拉
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: G01N13/00
• 分類號: G01N13/00;G01N23/02;G01N23/20;G01N33/15
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;彭昶

本文披露了使用膦酰膽酸鹽與聚山梨醇酯的組合的生物相關溶出介質。表面活性劑的這種定制組合顯然形成與在目前可用的生物相關介質中形成的混合膠束相似的混合膠束，制備起來更快且更容易，形成可重現且一致的溶出介質，并且與目前可用的生物相關溶出介質的預測特性相媲美，因此可用于預測水難溶性藥物的劑型的體內行為。

技術領域

本文披露了使用膦酰膽酸鹽與聚山梨醇酯的組合的生物相關溶出介質。表面活性劑的這種定制組合顯然形成與在目前可用的生物相關介質中形成的混合膠束相似的混合膠束，制備起來更快且更容易，形成可重現且一致的溶出介質，并且與目前可用的生物相關溶出介質的預測特性相媲美，因此可用于預測水難溶性藥物的劑型的體內行為。

背景技術

生物相關溶出介質是評估藥物產品的體內藥代動力學的關鍵分析工具。目前經典的生物相關介質含有天然膽汁酸(如牛磺膽酸鈉(NaTC))作為主要表面活性劑，并含有天然卵磷脂作為次要親脂性表面活性劑。膽汁酸具有平面結構，在α(alpha)面上包含親水性羥基，而疏水性甲基則從β(beta)面上突出出來。卵磷脂是一種水不溶性兩親性表面活性劑，它在水性介質中與膽鹽形成混合膠束(European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics[歐洲藥劑學和生物藥劑學雜志]88(2014)565-573)。這些混合膠束能夠以類似于胃腸液的方式使水難溶性藥物增溶，因此可重現體內條件。存在于生物相關介質中的混合膠束對藥物的增溶不同于包含合成表面活性劑(如月桂醇聚醚硫酸鈉(SLS)和十六烷基三甲基溴化銨(CTAB))的膠束的增溶作用。它們的不同的膠束結構通常導致增溶性能的差異。目前的生物相關介質使用來自各種天然來源的昂貴原材料，需要長時間、復雜的制備(過夜攪拌)，并且光學和物理穩定性短(1天)。卵磷脂和牛磺膽酸鈉兩者的天然來源和提取工藝的差異導致純度的變化，并且可能導致藥物溶出結果的變化。

在藥物產品的開發過程中，在生物相關介質中進行的體外溶出測試在評估潛在配制品的可能體內性能中具有重要意義。Galia E.等人首先在Pharmaceutical Research[藥學研究]第15卷,第5期,1998中描述了禁食和進食狀態模擬腸液FaSSIFFeSSIF，并且已經進行了幾次修改，修改為FaSSIF V2FeSSIF V2(Jantratid,E.等人PharmaceuticalResearch[藥學研究],第25卷,第7期,2008年7月)和FaSSIF V3(Fuchs A.等人EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics[歐洲藥劑學和生物藥劑學雜志]94(2015),229-240)。

含有天然膽鹽和卵磷脂的混合物的固體凍干粉是可商購的，這減少了生物相關介質的制備時間。然而，膠束聚集、水解、脂質氧化和微生物生長是限制這些目前可用的生物相關介質的光學透明度和穩定性的一些因素。

鑒于生物相關介質是產品開發過程中的重要工具并具有其局限性，已經進行了一些嘗試，以通過用合成表面活性劑(如SLS和聚山梨酸酯)代替天然表面活性劑來簡化生物相關介質。發現這些合成表面活性劑中沒有一種形成在結構上與腸膠束或可用生物相關介質的膠束相似的膠束，因此當例如比較某種藥物的不同配制品時，經常導致溶出曲線的等級不同。

從Jogia H等人Dissolution Technologies[溶出技術],14-19,2009年8月已知僅含有24-膦酰膽酸的溶出介質，但是缺少疏水性組分(如卵磷脂)可能無法充分模擬人腸液并低估或高估體內溶出，對于水難溶性藥物尤其如此。

附圖說明

圖1示出了溶出介質的Cryo-TEM顯微圖像。

a-新型的簡化的生物相關禁食概念1介質；

b-新型的簡化的生物相關禁食概念2介質；

c-新型的簡化的生物相關進食概念1介質；以及

d-新型的簡化的生物相關進食概念2介質。