[發(fā)明專利]達(dá)托霉素水性制劑在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202080034765.0 | 申請日： | 2020-05-08 |
| 公開（公告）號： | CN113811290A | 公開（公告）日： | 2021-12-17 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 蒂納·焦尼;杜布拉芙卡·斯特拉齊克-諾瓦科維奇;伊沃娜·雅斯普里察;斯蒂皮察·托米科 | 申請（專利權(quán)）人： | 埃克斯利亞制藥有限公司 |
| 主分類號： | A61K9/08 | 分類號： | A61K9/08;A61K38/12;A61K47/02;A61K47/22;A61P31/04 |
| 代理公司： | 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240 | 代理人： | 杜升 |
| 地址： | 丹麥哥*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 霉素 水性 制劑 | ||
本公開涉及提供與不方便的且存在潛在問題的凍干藥物制備和給予方法不同的穩(wěn)定達(dá)托霉素水性藥物制劑，其中達(dá)托霉素的水性制劑提供了易處理性且具有高度的患者可接受性和依從性的優(yōu)點(diǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本公開涉及包含達(dá)托霉素的水性藥物制劑。
相關(guān)申請的引證
本申請要求享有2019年5月10日提交的美國臨時申請第62/846,038號的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其出于任何目的通過引證以其全部內(nèi)容結(jié)合于本文中。
背景技術(shù)
脂肽(Lipopeptide)代表一類強(qiáng)效抗感染藥物，其對多重耐藥菌表現(xiàn)出高效的抗菌作用以及抗真菌活性。現(xiàn)在市場上有可獲得的各種各樣的脂肽藥物如達(dá)托霉素，以對抗侵襲性的通常危及生命的感染。
達(dá)托霉素是美國食品和藥物管理局(FDA)于2003年批準(zhǔn)用于治療由革蘭氏陽性病原體，包括耐甲氧西林和萬古霉素菌株引起的感染的第一種環(huán)狀脂肽抗生素。由于其獨(dú)特的作用機(jī)制，不同于市場上所有其他抗菌藥物，達(dá)托霉素可以克服許多耐藥菌株產(chǎn)生的耐藥機(jī)制，并且考慮到達(dá)托霉素臨床耐藥發(fā)生率鮮有報道，則該藥物對于當(dāng)前的臨床實踐變得非常重要。
達(dá)托霉素(結(jié)構(gòu)1)由連接到13氨基酸肽的N端的癸酰基側(cè)鏈組成，其中十個氨基酸形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，而三個氨基酸形成鏈。
該分子的環(huán)狀部分通過犬尿氨酸(kynurenine)的C-端羧基和第四殘基(蘇氨酸)之間的酯鍵連接至側(cè)鏈。
結(jié)構(gòu)1.達(dá)托霉素的分子結(jié)構(gòu)
達(dá)托霉素在暴露于一種或多種液體，尤其是水時會降解為三種主要降解產(chǎn)物。
第一種降解產(chǎn)物確定為脫水達(dá)托霉素(結(jié)構(gòu)2)，其通過asp-9殘基處的天冬氨酰轉(zhuǎn)肽而形成。
結(jié)構(gòu)2.脫水達(dá)托霉素雜質(zhì)
結(jié)構(gòu)3中所示的達(dá)托霉素降解的第二種不期望的產(chǎn)物是beta(β-天冬氨酰)異構(gòu)體，其由脫水達(dá)托霉素再水合而形成。
結(jié)構(gòu)3.beta(β-天冬氨酰)異構(gòu)體雜質(zhì)
根據(jù)Kirsch,L.E.,Molloy,R.M.,Debono,M.et al.Pharm Res(1989)6(5):387-393(以下簡稱“Kirsch”),Muangsiri W,Kearney WR,Teesch L.Mm,Kirsch L.E.,International Journal of Pharmaceutics.(2005)289:133-50和Muangsiri W.,KirschL.E.(2001)Journal of Pharmaceutical Sciences,90(8),pp.1066-1075(以下簡稱“Muangsiri”)，這兩種降解途徑涉及通過攻擊Asp9側(cè)鏈的羰基碳而形成的琥珀酰亞胺基中間體(脫水達(dá)托霉素)的形成和隨后通過脫水達(dá)托霉素琥珀酰亞胺的再水合而形成的兩種天冬氨酸異構(gòu)體的可逆形成。
達(dá)托霉素降解而成的另一種別搶我的化合物是內(nèi)酯水解產(chǎn)物(結(jié)構(gòu)4)。
結(jié)構(gòu)4.內(nèi)酯水解產(chǎn)物雜質(zhì)
Kirsh和Muangsiri還公開了已觀察到達(dá)托霉素?fù)p失的未知平行途徑，并表明存在轉(zhuǎn)肽降解機(jī)制，這包括琥珀酰亞胺中間體的形成，天冬氨酰酯水解和/或肽鍵切裂/異構(gòu)化。
達(dá)托霉素在酸性、中性和堿性條件下的降解途徑已知為堿性條件下發(fā)生的酯水解，作為主要途徑的pH值范圍3-6天冬氨酰轉(zhuǎn)肽和低pH值下發(fā)生的未知降解途徑。除了雜質(zhì)形成的pH值依賴性之外，雜質(zhì)形成還是溫度依賴性的。
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