[發(fā)明專利]用于治療關(guān)節(jié)疼痛和炎癥的可注射緩釋制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202080034467.1
• 申請日: 2020-05-06
• 公開（公告）號: CN113795246A
• 公開（公告）日: 2021-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: Z·傅;S·烏格;J·賀
• 申請（專利權(quán)）人: 福多茲制藥公司
• 主分類號: A61K31/135
• 分類號: A61K31/135;A61K31/192;A61K31/366
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 全萬志

一種含有甾體抗炎藥和非甾體抗炎藥的載藥微球以及含有這種微球的用于緩釋的注射制劑。還描述了制備此類載藥微球、制劑的方法，以及它們用于治療疼痛和炎癥，尤其是使用此類微球和制劑治療由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛和炎癥的用途。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請根據(jù)35 U.S.C.§119(e)要求2019年5月6日提交的美國臨時(shí)申請第62/843,875號的優(yōu)先權(quán)；其公開內(nèi)容通過引用全文并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本公開內(nèi)容涉及用于治療關(guān)節(jié)疼痛和炎癥、尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的緩釋微球制劑。

發(fā)明背景

關(guān)節(jié)炎是一種引起關(guān)節(jié)疼痛的炎癥性疾病。通常，存在兩種主要類型的關(guān)節(jié)炎：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和相關(guān)疾病，一種免疫介導(dǎo)的全身炎癥性關(guān)節(jié)病；以及骨關(guān)節(jié)炎(OA)，一種退行性關(guān)節(jié)病，其發(fā)作通常由以下因素介導(dǎo)：以前的關(guān)節(jié)損傷或其他因素。對于所有這些關(guān)節(jié)炎病癥，常見癥狀是關(guān)節(jié)和肌肉骨骼疼痛。炎癥和疼痛會妨礙關(guān)節(jié)的正常使用和功能。關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)退化和手術(shù)引起的疼痛和缺陷通常通過口服藥物、肌肉和關(guān)節(jié)內(nèi)注射甾體化合物的組合來治療，旨在減少炎癥。

局部抗炎藥物注射的一個(gè)明顯的好處在于，與傳統(tǒng)的抗炎口服藥物相比，特定身體區(qū)域的炎癥緩解更快、更有效。局部注射還可以避免伴隨多劑量口服抗炎藥物引起的全身副作用，特別是對胃的刺激。此外，施用口服皮質(zhì)類固醇可能抑制下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，從而導(dǎo)致多種不良副作用。

因此，需要局部施用能夠持續(xù)釋放的抗炎劑以治療疼痛和炎癥，例如關(guān)節(jié)痛，同時(shí)減少與口服施用相關(guān)的全身副作用。此外，在醫(yī)學(xué)上需要減緩、阻止、逆轉(zhuǎn)或以其他方式抑制由炎性疾病引起的組織結(jié)構(gòu)損傷，例如由骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)組織損傷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過提供載有甾體抗炎藥和非甾體抗炎藥的微球和包含微球的可注射制劑滿足上述需要，所述微球懸浮在稀釋劑中，優(yōu)選存在透明質(zhì)酸。

一方面，本發(fā)明提供了一種可注射的緩釋制劑，包括：

(a)包封在聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)微球中的甾體抗炎藥和非甾體抗炎藥(NSAID)，其中甾體藥物能夠在注射給藥的第一周從微球中初始釋放出來以立即緩解疼痛，然后在幾個(gè)月內(nèi)甾體和非甾體藥物被控制釋放出來以持續(xù)緩解疼痛；和

(b)其中懸浮有藥物微球的稀釋液。

PLGA共聚物可以具有90:10至40:60的乳酸:乙醇酸摩爾比。PLGA共聚物可具有10kD至130kD范圍內(nèi)的分子量。PLGA也可以是具有不同乳酸:乙醇酸比例和/或不同平均分子量和/或不同鏈端基團(tuán)的PLGA共聚物的共混物。

在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類固醇抗炎藥優(yōu)選為醋酸甲潑尼龍(MPA)或曲安奈德(TCA)并且占微球重量的10％至40％；NSAID優(yōu)選為塞來昔布(CXB)并且占微球重量的10％至40％。

本發(fā)明的另一方面涉及一種制備如上所述的可注射緩釋制劑的方法，包括通過包括乳化、溶劑萃取和蒸發(fā)、顆粒洗滌和顆粒干燥等步驟的水包油包固體(S/O/W)乳劑工藝制備載藥微球；其中所述有機(jī)相液體是通過將PLGA共聚物或PLGA共聚物與可溶性非甾體抗炎藥的混合物溶解在溶劑或溶劑混合物中，然后將不溶性皮質(zhì)類固醇抗炎藥的微粒化固體顆粒懸浮于有機(jī)相液體中；并且其中利用包含聚乙烯醇的連續(xù)水相來乳化所述有機(jī)相液體。

本發(fā)明的另一方面涉及治療疼痛和/或炎癥，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括將治療有效量的本文公開的可注射緩釋制劑局部注射到有此需要的患者的關(guān)節(jié)中。其中，這種注射可有效控制疼痛和/或炎癥至少約三個(gè)月。

另一方面，本發(fā)明提供了一種載藥微球，其包括包封在聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)微球中的甾體抗炎藥和非甾體抗炎藥(NSAID)，其中甾體藥物能夠在注射給藥的第一周從微球中釋放出來以立即緩解疼痛，然后在幾個(gè)月內(nèi)甾體和非甾體藥物被控制釋放以持續(xù)緩解疼痛。