[發明專利]用于治療癌癥的新的治療載體和前藥

在審

• 申請號: 202080034028.0
• 申請日: 2020-05-06
• 公開（公告）號: CN114173877A
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: S·帕波特;B·雷諾;R·查特
• 申請（專利權）人: 施科友智能化學療法公司;國家科學研究中心
• 主分類號: A61P35/00
• 分類號: A61P35/00;C07D405/14;A61K31/4025
• 代理公司: 北京彩和律師事務所 11688
• 代理人: 閆桑田

本發明涉及一種具有下式(I)的化合物以及相應的前藥，包含所述化合物的藥物組合物，特別是用于治療癌癥。

本發明涉及允許固定抗癌劑的新的治療載體，以及它們相應的前藥。它還涉及上述載體和前藥用于治療癌癥。

癌癥是目前最常見的病癥之一。特別是，在法國和大多數工業化國家，癌癥是當代死亡的主要原因之一。死亡通常是由于轉移瘤的發展和缺乏治療方法所造成的，至少對于最常見的腫瘤定位而言：乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌。在疾病的這一后期階段，癌癥化學療法仍然是最有力的治療方法，而且通常是唯一可用的治療方法。然而，化學療法對許多常見的實體瘤類型并不完全有效。大多數抗癌藥物缺乏任何內在的抗腫瘤選擇性。反過來，由于正常組織的破壞，化法療法經常與嚴重的副作用有關。因此，可施用的藥物量通常不足以在腫瘤部位遞送致死濃度的抗癌劑。此外，細胞毒性藥物缺乏選擇性顯著增加了腫瘤細胞產生細胞抗性的風險。因此，鑒于大多數抗癌藥物的非特異性毒性，開發更具選擇性的化學治療方法代表了對抗癌癥的主要興趣。

在這一框架內，許多研究工作集中在開發自我應答的化學系統，所述系統被編程為在腫瘤部位選擇性地遞送有效的細胞毒性。這種系統通常是復雜的分子組裝，在其結構中建立了(1)能夠識別腫瘤相關特異性的靶向單元和(2)酶促觸發器或化學觸發器，可以在癌癥組織中專門激活，以嚴格控制的方式誘導藥物的釋放。

到目前為止，已開發的絕大多數藥物遞送系統旨在靶向癌細胞表面的特異性(如膜受體或抗原)。在這種方法中，分子組裝包括單克隆抗體或低分子量配體，它們對相應的腫瘤相關細胞表面標記物顯示出高親和力。當癌細胞表面被靶向單元檢測到時，整個系統通過受體介導的內吞作用被內化。一旦進入細胞，觸發器的激活導致活性藥物在細胞內介質中選擇性地釋放。目前，這種類型的幾個藥物遞送系統正在進行臨床評估，以用于腫瘤學的各種應用。

然而，旨在靶向細胞表面特異性的藥物遞送系統的“致命弱點”取決于癌癥組織的異質性。事實上，腫瘤塊(tumor mass)的所有細胞并不相同，它們對給定的細胞表面標志物表現出不同濃度。因此，只有以足夠水平表達所選腫瘤相關標志物的癌細胞才會直接受到這類靶向系統的影響。在這種情況下，使用可被腫瘤微環境中自然過度表達的相應酶選擇性激活的酶反應性前藥為這種靶向方法提供了有價值的替代方案。在這種情況下，抗癌劑在細胞外介質中釋放，并可進一步被動地滲透到周圍各種類型的惡性細胞內，無論它們的膜特性如何。

因此，本發明的目的是提供在腫瘤微環境中選擇性地釋放抗癌劑的系統。

因此，本發明涉及一種具有下式(I)的化合物：

其中：

R_a表示H或(C₁-C₁₂)烷基，任選被一個或幾個氧原子間斷，R_a優選為H；

L表示具有下式(II)的基團:

其中：

A是抗癌劑；

Y是吸電子基團；

X是-O-；

G是葡萄糖醛酸基或其衍生物；

L₁表示由下式(III)表示的連接物：

-A₁-A₂-A₃-A₄-A₅-A₆-A₇- (III)

其中：

A₁是(C₁-C₆)亞烷基；