[發(fā)明專利]用于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的基因表達(dá)的組合物和方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202080031480.1
• 申請(qǐng)日: 2020-04-03
• 公開（公告）號(hào): CN113748208A
• 公開（公告）日: 2021-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B·D·布朗;M·奧斯博恩;W·王
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 迪克納制藥公司
• 主分類號(hào): C12N15/113
• 分類號(hào): C12N15/113;A61K31/713;A61K9/00;A61P25/00;A61P25/22;A61P25/28
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 權(quán)陸軍;李唐

1.一種包含反義鏈和有義鏈的寡核苷酸，

其中所述反義鏈的長(zhǎng)度為21至27個(gè)核苷酸并且具有與ALDH2互補(bǔ)的區(qū)域，

其中所述有義鏈在其3′-末端包含如下所闡述的莖環(huán)：S₁-L-S₂，其中S₁與S₂互補(bǔ)，并且其中L為四環(huán)并且包含如GAAA所闡述的序列，其中所述GAAA序列包含選自由以下組成的組的結(jié)構(gòu)：

(i)GAAA序列中的每個(gè)A綴合至GalNAc部分，并且所述GAAA序列中的G包含2′-O-甲基修飾；

(ii)GAAA序列中的每個(gè)A綴合至GalNAc部分，并且所述GAAA序列中的G包含2′-OH；

(iii)所述GAAA序列中的每個(gè)核苷酸包含2′-O-甲基修飾；

(iv)所述GAAA序列中的每個(gè)A包含2′-OH并且所述GAAA序列中的G包含2′-O-甲基修飾；

(v)所述GAAA序列中的每個(gè)A包含2′-O-甲氧基乙基修飾并且所述GAAA序列中的G包含2′-O-甲基修飾；以及

(vi)所述GAAA序列中的每個(gè)A包含2′-adem修飾并且所述GAAA序列中的G包含2′-O-甲基修飾，

并且其中所述反義鏈和所述有義鏈形成長(zhǎng)度為至少12個(gè)核苷酸但未共價(jià)連接的雙鏈體結(jié)構(gòu)。

2.如權(quán)利要求1所述的寡核苷酸，其中所述反義鏈包含SEQ ID NO：591-600中任一個(gè)所闡述的序列。

3.如權(quán)利要求1或2所述的寡核苷酸，其中所述有義鏈包含SEQ ID NO：581-590中任一個(gè)所闡述的序列。

4.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的寡核苷酸和藥學(xué)上可接受的載劑。

5.一種降低受試者的ALDH2表達(dá)的方法，所述方法包括向所述受試者的腦脊液施用包含長(zhǎng)度為15至30個(gè)核苷酸的反義鏈的寡核苷酸，其中所述反義鏈具有與如SEQ ID NO：601-607中任一個(gè)所闡述的ALDH2的靶序列互補(bǔ)的區(qū)域，其中所述互補(bǔ)的區(qū)域的長(zhǎng)度為至少12個(gè)連續(xù)核苷酸。

6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述互補(bǔ)的區(qū)域與所述ALDH2的靶序列完全互補(bǔ)。

7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其中所述反義鏈的長(zhǎng)度為19至27個(gè)核苷酸。

8.如權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述與ALDH2互補(bǔ)的區(qū)域的長(zhǎng)度為至少13個(gè)連續(xù)核苷酸

9.如權(quán)利要求5至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反義鏈包含如SEQ ID NO：591-600中任一個(gè)所闡述的序列。

10.如權(quán)利要求5至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反義鏈由如SEQ ID NO：591-600中任一個(gè)所闡述的序列組成。

11.如權(quán)利要求5至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述寡核苷酸包含至少一個(gè)修飾的核苷酸。

12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述修飾的核苷酸包含2′-修飾。

13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述2′-修飾是選自2′-氨基乙基、2′-氟、2′-O-甲基、2′-O-甲氧基乙基、2′-adem、2’-氨基二乙氧基甲醇和2′-脫氧-2′-氟-β-d-阿拉伯糖核酸的修飾。

14.如權(quán)利要求11至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述寡核苷酸的所有核苷酸都是經(jīng)修飾的。

15.如權(quán)利要求5至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述寡核苷酸包含至少一個(gè)修飾的核苷酸間鍵聯(lián)。