[發明專利]CD73抑制劑及其治療用途

在審

• 申請號: 202080024912.6
• 申請日: 2020-03-27
• 公開（公告）號: CN113905743A
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: 劉健;武和平;莊凌航;劉蘇星;張儒民;李敬;賀峰;陶維康
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/7076
• 分類號: A61K31/7076;A61K9/00;A61K39/395
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;李媛

本申請公開了通式(I)的CD73抑制劑及其類似物，含有這些化合物的藥物組合物，制備它們的方法，和這些化合物作為治療劑用于治療與CD73活性相關的疾病或病癥，如各種癌癥的用途。式(I)：

相關申請的交叉引用

根據35U.S.C.§119(e)，本申請要求于2019年3月29日提交的美國臨時專利申請號62/826,441的優先權，其公開內容通過引用整體并入本文。

技術領域

本發明涉及作為CD73抑制劑用于治療由CD73介導的癌癥和其他疾病的新穎的核苷和核苷酸類似物，包含這些化合物的藥物組合物，以及制備這些化合物和組合物的方法。

背景技術

CD73(也被稱為胞外-5'-核苷酸酶)是一種細胞表面酶，其通過糖基磷脂酰肌醇鍵錨定到細胞膜上，并在不同的組織中表達，尤其是在結腸、腎臟、腦、肝臟、心臟、肺臟、脾臟、淋巴結和骨髓中表達(Antonioli,L.等人,Trends Mol.Med.,2013,19,355-367)。CD73的酶促活性為催化核苷一磷酸至其相應核苷的細胞外去磷酸化(例如5-AMP至腺苷)。CD73主要經由其酶促核苷產物(特別是細胞外空間中的腺苷)發揮生理影響，包括上皮離子和液體轉運、組織屏障功能控制、對缺氧的適應、缺血預處理、抗炎癥和免疫抑制信號傳導(Colgan,S.P.等人,Purinergic Signaling,2006,2,351-360)。

作為具有神經調節性質的普遍存在的細胞外信號分子，腺苷經由與腺苷受體(受體亞型：A1、A2A、A2B和A3)的相互作用在人體中產生廣泛的生理應答，包括心血管系統的血管舒張和房室傳導抑制性質；中樞神經系統中的鎮靜、局部神經元興奮性抑制、抗驚厥和神經保護作用(Dunwiddie,T.V.等人,Annu.Rev.Neurosci.2001,24,31–55)；呼吸系統中的支氣管收縮作用(Pauwels,R.等人,Drug Development Research,1993,28,318-321)；和免疫系統中的免疫/炎癥應答的介導(Hasko,G.等人,“A Key Link between Metabolism andBrain Activity”,2013,233-251)。

CD73在許多癌癥類型中廣泛表達(Antonioli,L.等人,Trends in Cancer,2016,2(2),95-109)，并與許多癌癥類型的不良預后相關(Allard,D.等人,Immunotherapy,2016,8(2),145-163)。CD73促進癌癥轉移(Yang,Q.等人,Pathol.Oncol.Res.,2013,19,811-814)和化學耐藥(Loi,S.等人,PNAS,2013,110(27),11091-11096)。在免疫系統中，在巨噬細胞、淋巴細胞、調節性T細胞、骨髓來源的抑制細胞(MDSC)和樹突狀細胞的表面發現CD73。細胞外腺苷(主要由CD73產生)可以在腫瘤微環境中長期累積，激活腺苷受體，促進誘導腫瘤的單核吞噬細胞，解除抗腫瘤T細胞應答的調控，擴大MDSC群體，觸發免疫抑制和促進癌細胞逃避免疫監視，從而促進癌癥的轉化和生長(Antonioli,L.等人,Nature Reviews Cancer,2013,13,842-857)。

由于腺苷在人體中具有廣泛的生理功能，CD73抑制劑可以用于增強免疫應答并治療與腺苷和腺苷受體相關的疾病或病癥，包括神經系統疾病、神經變性疾病和CNS病癥和疾病、抑郁癥和帕金森氏病、腦和心臟缺血性疾病、睡眠障礙、纖維化、免疫和炎性疾病，和癌癥。