[發明專利]用于治療囊性纖維化的組合物和方法

在審

• 申請號: 202080024511.0
• 申請日: 2020-03-29
• 公開（公告）號: CN113631170A
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 克里斯汀·貝爾;奧諾弗里奧·拉塞爾瓦;史蒂文·莫林斯基;伊法特·奧倫;奧芙拉·阿維佐-巴查德;埃弗拉特·厄澤里-加萊
• 申請（專利權）人: 斯普萊森斯有限公司;兒童醫院
• 主分類號: A61K31/7088
• 分類號: A61K31/7088;C12N15/113;A61P11/00;A61K31/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 陸揚;鄭霞

本發明涉及一種用于治療囊性纖維化(CF)的方法，所述方法使用能誘導囊性纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)前體mRNA的外顯子23的跳讀的剪接調節劑，諸如反義寡核苷酸。還提供了包含剪接調節劑的組合物和藥盒及其產生方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求2019年3月28日提交的題為“COMPOSITIONS AND METHODS FORTREATING CYSTIC FIBROSIS”的美國臨時專利申請第62/825,302號的優先權的權益，該申請的內容通過引用以其整體并入本文。

發明領域

本發明屬于反義寡核苷酸和反義寡核苷酸的治療用途的領域。

背景

囊性纖維化(CF)是常見的由CFTR基因突變引起的嚴重常染色體隱性疾病。CFTR基因編碼負責上皮細胞中氯離子運輸的氯離子通道。CF的主要表現在肺部，多于90％的死亡率與呼吸系統疾病相關。呼吸道疾病與氣道上皮的CFTR功能不足相關。

截至今天，全世界已經鑒定了大約2000個不同的破壞CFTR功能的突變，根據它們對CFTR功能的作用分組為五種不同的類別。類別I包括導致非功能性CFTR的突變(大的缺失和終止密碼子突變)。類別II突變(包括常見的ΔF508)導致CFTR蛋白被細胞質量控制機制識別并隨后降解的異常折疊，導致頂端細胞膜處缺乏成熟的CFTR蛋白。類別III突變導致全長CFTR蛋白被摻入到細胞膜中，但具有有缺陷的調控，使得CFTR功能不存在。這三種類別通常導致經典CF表型伴隨胰腺功能不全，盡管肺部疾病的嚴重程度差異很大。導致缺陷的氯化物電導的CFTR突變被分組為類別IV。類別V突變涉及轉錄失調，導致其他方面正常的CFTR的量減少。后兩種類別通常與較溫和的表型和胰腺功能充足(pancreatic sufficiency)相關。具體地，由類別IV突變產生的CFTR插入質膜，但由于氯離子滲透和開放通道概率降低，表現出降低的單通道氯離子電導。

近年來，分子和細胞生物學的基礎知識有助于開發針對特定CF突變/突變類別的療法。目前批準的療法包括校正CFTR蛋白加工中的缺陷(校正劑：VX-809/魯馬卡托(Lumacaftor)、VX-661/替扎卡托(Tezacaftor)和VX-445/elexacaftor)，氯通道功能(增效劑：VX-770/Kalydeco)和二者的組合。然而，對于攜帶對可用療法沒有響應的其他突變(諸如終止突變、錯義突變等)的患者，不存在可用的療法。

反義寡核苷酸(AO或ASO)施用是用于治療遺傳紊亂最有前途的治療方法之一。AO是短的合成分子，可以與預測參與前體mRNA剪接的基序退火。該方法基于剪接交換。期望與選擇的位點結合的AO掩蔽靶區，并且促進正常剪接或實現選擇的外顯子的特異性排除或包含。AO對其靶是高度特異性的，并且不影響細胞中的任何其他序列。通常使用若干類型的化學修飾的AO分子，包括：2’-O-甲基-硫代磷酸酯(2OMP)、磷酸二酰胺嗎啉寡聚物(PMO)、肽核酸(PNA)、2-甲氧基乙基硫代磷酸酯(MOE)、約束乙基(cET)、配體綴合反義(LICA)和交替鎖核酸(LNA)。

AO修飾維持了它們的穩定，改善了它們的靶親和力，并且提供了良好的藥代動力學特性和生物穩定性。

ASO作為治療劑的潛力在若干人類遺傳疾病中得到了證明。其中之一是脊髓性肌萎縮癥(SMA)，其中運動神經元存活2(survival motor neuron 2，SMN2)基因中包含外顯子7導致了完全功能性蛋白?；趯加袊乐豐MA的新生小鼠幼崽的研究中的有希望的結果，由Bieng和Ionis開發的基于ASO的藥物(nusinersen)獲得了FDA的批準，該批準是基于患有嬰兒期發作的SMA的患者的3期臨床試驗的成功完成，這顯示SMA嬰兒的運動功能里程碑中的顯著改善。

概述