[發明專利]用于治療真菌性骨關節感染的三萜抗真菌劑

在審

• 申請號: 202080014666.6
• 申請日: 2020-01-30
• 公開（公告）號: CN113498343A
• 公開（公告）日: 2021-10-12
• 發明（設計）人: D·A·安古洛·岡薩雷斯
• 申請（專利權）人: 西尼克斯公司
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P31/10
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 章蕾

恩夫馬芬凈衍生物三萜抗真菌化合物用于治療骨關節真菌性感染，因為所述化合物具有出人意料的骨組織滲透性和對此類感染的相關功效。所述恩夫馬芬凈衍生物三萜(或其藥學上可接受的鹽或水合物)是(1,3)?β?D?葡聚糖合成抑制劑并且用于治療骨關節結構中發生的酵母菌或霉菌感染，例如骨髓炎、椎間盤炎和關節炎。

技術領域

本發明涉及恩夫馬芬凈(enfumafungin)衍生物三萜抗真菌化合物用于治療骨真菌性感染(包含骨髓炎)和相關結締組織(例如，骨膜和其它骨和關節組織，包含但不限于骨髓、關節液、椎間盤和其它軟骨結構等)真菌性感染(在本公開中被統稱為“骨關節感染”)的用途。更具體地，本發明涉及作為(1,3)-β-D-葡聚糖合成抑制劑的恩夫馬芬凈衍生物三萜(或其藥學上可接受的鹽或水合物)在治療骨關節結構中發生的并且需要長期抗真菌療法(超過4周)和足夠的對受影響組織的抗真菌滲透以消退感染的真菌性感染(例如，酵母菌或霉菌感染)中的用途。(1,3)-β-D-葡聚糖合成抑制劑被認為是多種真菌性感染(特別是由念珠菌屬某些種引起的感染)的首選治療，但當前可用的(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制劑(棘白菌素)只能在靜脈內施用并且對骨關節結構的滲透有限。根據本發明，表現出對骨關節結構的滲透增強并且可以口服施用的(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制劑將在治療真菌性骨關節感染(例如，骨髓炎、椎間盤炎和關節炎)方面具有優勢，所述真菌性骨關節感染通常需要持續數月的抗真菌治療，并且由于對骨關節結構的滲透有限和/或缺少可用的(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制劑口服調配物，當前可用的治療方案對于所述真菌性骨關節感染不是最佳的。

背景技術

真菌性感染是一個主要的保健問題，并且最通常表現為侵襲性或全身性真菌性疾病(例如，念珠菌血癥、侵襲性曲霉病)、局部性真菌性感染(例如，骨、胸膜積膿、腹部、腦、肺等的局部膿腫)和皮膚粘膜感染(例如，口腔、食道和外陰陰道念珠菌病)。感染的類型和范圍取決于真菌病原體的毒力因素、宿主的防御能力以及所涉及的解剖區域。

重度全身性或侵襲性真菌性感染在免疫受損患者中更為常見，例如接受化療治療惡性腫瘤的患者或接受免疫調節劑治療慢性炎性病狀的患者或患有免疫缺陷(無論是獲得性還是遺傳性病癥)的患者。盡管存在當前可用的抗真菌療法，但全身性真菌性感染的死亡率高達50％，這取決于病原體和患者的基礎病狀。局部性真菌性感染通常源于真菌(例如，酵母菌)從它們通常定植的局部區域播散到通常無菌的區域(例如，腸道穿孔或手術之后的腹腔中的膿腫)或源于真菌進入血液或淋巴系統(其到達特定器官(例如，骨關節結構、肺、肝、脾)并發生深部感染)。

真菌性骨關節感染可能發生在血行播散(主要在免疫受損宿主中)或皮膚感染伴局部播散之后。盡管它們過去相對罕見，但隨著易患侵襲性真菌性疾病的因素(例如，使用中心靜脈導管、廣譜抗生素、免疫抑制和復雜手術)的流行率增加，真菌性骨關節感染的發生率也在增加。確診依賴于骨或滑膜培養或活檢。發達國家中的骨關節感染的最常見原因是念珠菌屬某些種，其次是曲霉屬某些種，兩者都是普遍存在的真菌。被報道為引起骨關節感染的其它真菌可能僅在有限的地理區域內引起此類感染(組織胞漿菌屬某些種、芽生菌屬某些種、球孢子菌屬某些種、孢子絲菌屬某些種)或在共病性病狀(例如，AIDS)高發地區內引起此類感染(例如，隱球菌屬某些種)；但是，許多其它酵母菌、霉菌和雙態性真菌具有感染骨關節結構的能力。幾乎所有的骨關節感染都需要超過四周的治療。