[發(fā)明專利]一種阿齊沙坦的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011644364.5
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112898287A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發(fā)明（設計）人: 徐強;黃雙;李維思;史凌云;高倩;陳莉;孫春霞
• 申請（專利權(quán)）人: 南京國星生物技術(shù)研究院有限公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 萬婧

本發(fā)明公開了一種阿齊沙坦的制備方法，涉及醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域，阿齊沙坦的制備方法，包括以下步驟：以2?氰基?4’?溴甲基聯(lián)苯為起始原料，經(jīng)肟化、后與碳酸二乙酯環(huán)合得到3?(4’?溴甲基?1，1’?聯(lián)苯?2?基)?1，2，4?噁二唑?5?(2H)?酮(化合物4)，化合物4再與起始原料2?乙氧基苯并咪唑?4?羧酸甲酯經(jīng)縮合、水解得到阿齊沙坦。本發(fā)明原材料價格便宜易得，反應條件溫和，操作簡單，總摩爾收率≥75％，純度≥99.5％以上，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域，具體的說是關(guān)于血管緊張素II受體拮抗劑即用于抗高血壓藥物阿齊沙坦的制備方法。

背景技術(shù)

阿齊沙坦(英文通用名：Azilsartan)，化學名為2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。阿齊沙坦為一種血管緊張素II受體拮抗劑藥物，多用于治療高血壓，也是目前唯一處于末期臨床的血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)藥物。該藥物具有廣闊的市場前景。阿齊沙坦(酯)的原研企業(yè)為日本武田制藥，于2012年上市。阿齊沙坦(酯)是在原有坎地沙坦酯(武田制藥的原研藥)中間體基礎(chǔ)上開發(fā)出來的，先后在美歐日等國上市。可單獨使用或與其它降血壓藥物一起使用，被視作坎地沙坦酯的下一代產(chǎn)品。優(yōu)于同類產(chǎn)品氯沙坦和奧美沙坦酯的臨床效果。

現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于阿齊沙坦的制備方法，歸納起來主要有如下兩種：

目前文獻專利制備阿齊沙坦的方法大都采用起始原料2-乙氧基-1-{[(2’-氰基聯(lián)苯-4-取代)甲基)雙苯基)-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，經(jīng)肟化、后與氯甲酸苯酯或CDI或二氧化碳環(huán)合、水解、精制得到阿齊沙坦。如專利 CN107056766，CN 103880830，WO2012139536和WO201239535。反應路線如下。該路線使用化合物7為起始物料，原料成本高，不易獲得；其次采用氯甲酸酯為環(huán)合試劑需經(jīng)取代后再環(huán)合兩步，反應操作繁瑣，且三廢較多；倘若采用二氧化碳環(huán)合只能采用微反應器且需要加壓，無法工業(yè)化生產(chǎn)；采用CDI為環(huán)合試劑，CDI用量大，成本高，且CDI反應完后淬滅反應需要加入醇或水，三廢多。

注：R為CH₃-，C₂H₅-

專利CN105669495采用2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯為起始原料，先肟化、后與氯甲酸苯酯酰化后再環(huán)合，得到中間體，再與化合物5縮合，最后水解、酸化制得化合物1。該路線雖然和本發(fā)明一樣采用較為便宜易得的起始原料2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯，但環(huán)合反應中采用氯甲酸酯為環(huán)合試劑需經(jīng)取代后再環(huán)合兩步，反應操作繁瑣；另外得到的中間體與化合物5在沒有催化劑條件下直接縮合反應，由于中間體咪唑環(huán)上氨基和雙鍵互變易構(gòu)，易產(chǎn)生異構(gòu)體雜質(zhì)，導致收率和純度相對較低。

綜上所述，在制備阿齊沙坦過程中存在如下缺陷：

(1)起始物料價格昂貴，原料難以獲得，原材料成本高；

(2)反應后處理繁瑣，三廢多或不宜用于生產(chǎn)放大；

(3)副產(chǎn)物多，收率和純度相對較低。

本發(fā)明縮合采用相轉(zhuǎn)移催化劑，避免縮合步驟異構(gòu)體副產(chǎn)物的產(chǎn)生，最終產(chǎn)品無需進一步純化即可得到純度高的產(chǎn)品；同時環(huán)合步驟采用便宜易得的起始物料碳酸二乙酯代替氯甲酸苯酯和CDI，從而避免氯甲酸苯酯酰化再環(huán)合兩步反應，也避免使用CDI反應不完全、殘留CDI難以除干凈的弊端。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡單、純度高、收率高、成本低、操作簡單的阿齊沙坦的制備方法。該方法原料便捷，產(chǎn)品的質(zhì)量易于控制。合成路線如下：

本發(fā)明的具體技術(shù)方案為：