[發明專利]制備瑞普替尼的方法

在審

• 申請號: 202011644308.1
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112625038A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 范昭澤;陳龍;黃祥泉;柳少群;余艷平;李緒榮;胡仁軍
• 申請（專利權）人: 武漢九州鈺民醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 武漢智權專利代理事務所(特殊普通合伙) 42225
• 代理人: 王江能

本發明涉及一種合成制備新藥瑞普替尼的方法。利用本發明所述的合成制備方法，其通過6步化學反應，能夠快速、有效地制備獲得式I所示化合物瑞普替尼。本發明的合成反應大大簡化了反應步驟及后處理步驟，而且反應條件溫和，易于實現工業產業化，且生產成本更低更經濟。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地，涉及一種制備瑞普替尼的方法。

背景技術

瑞普替尼(Ripretinib)由Deciphera Pharmaceuticals公司研發，是一種抗腫瘤創新藥。2017年11月，EMA授予瑞普替尼治療胃腸道間質瘤的孤兒藥資格認定。2019年11月，美國FDA批準瑞普替尼用于治療先前接受伊馬替尼、舒尼替尼和瑞格拉非尼治療的晚期胃腸道間質瘤患者的突破性療法認定。2020年5月，美國FDA批準該藥物用于治療胃腸道間質瘤的適應癥上市。另外，其關于生殖細胞與胚胎癌、腦膠質瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、陰莖腫瘤、軟組織肉瘤、實體瘤、全身性肥大細胞增多癥等多個適應癥均處于臨床研究階段。

瑞普替尼的結構如式I所示化合物：

目前合成制備瑞普替尼的方法仍有待改進。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在于提出一種反應條件溫和、工藝操作簡單、收率高、并易于工業化生產的合成制備瑞普替尼的方法。

在本發明的一個方面，本發明提供了一種式I所示化合物瑞普替尼的制備方法。根據本發明的實施例，該方法包括：

(1)使式1所示化合物與硝酸接觸，以便獲得式2所示化合物；

(2)使式2所示化合物與濃硫酸、乙醇接觸，以便獲得式3所示化合物；

(3)使式3所示化合物與鐵粉、氯化銨接觸，以便獲得式4所示化合物；

(4)使式4所示化合物與式5所示化合物接觸，以便獲得式6所示化合物；

(5)使式6所示化合物與甲胺接觸，以便獲得式7所示化合物；

(6)使式7所示化合物與式8所示化合物接觸，以便獲得式I所示化合物瑞普替尼。

發明人發現，利用本發明所述的合成制備方法，其能夠快速、有效地制備獲得式I所示化合物瑞普替尼，相對于現有工藝，本發明的合成反應操作節省了3步反應，大大簡化了反應步驟及后處理步驟，而且反應條件溫和，易于實現工業產業化，且生產成本更低更經濟。

在本文中所使用的術語“接觸”應做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應物發生化學反應的方式，例如可以是將兩種反應物在適當的條件下進行混合。根據需要，可以在攪拌下，將需要進行接觸的反應物進行混合，由此，攪拌的類型并不受特別限制，例如可以為機械攪拌，即在機械力的作用下進行攪拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有時也稱為“化合物N”，在本文中N為1-8的任意整數，例如“式2所示化合物”在本文中也可以稱為“化合物2”。

在本文中，術語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發明的描述中，“多個”的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確具體的限定。

根據本發明的實施例，上述制備式2所示化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、以及式I所示化合物的方法還可以具有下列附加技術特征至少之一：