[發明專利]制備瑞普替尼的方法

在審

• 申請號: 202011644308.1
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112625038A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 范昭澤;陳龍;黃祥泉;柳少群;余艷平;李緒榮;胡仁軍
• 申請（專利權）人: 武漢九州鈺民醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 武漢智權專利代理事務所(特殊普通合伙) 42225
• 代理人: 王江能

1.一種制備瑞普替尼的方法，其特征在于，該方法包括：

(1)使式1所示化合物與硝酸接觸，以便獲得式2所示化合物；

(2)使式2所示化合物與濃硫酸、乙醇接觸，以便獲得式3所示化合物；

(3)使式3所示化合物與鐵粉、氯化銨接觸，以便獲得式4所示化合物；

(4)使式4所示化合物與式5所示化合物接觸，以便獲得式6所示化合物；

(5)使式6所示化合物與甲胺接觸，以便獲得式7所示化合物；

(6)使式7所示化合物與式8所示化合物接觸，以便獲得式I所示化合物瑞普替尼，

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，包括如下步驟：在約-5℃下，將式1所示化合物緩慢加入硝酸中，加畢，溫度維持在約-5℃繼續攪拌，TLC檢測反應完全之后，將反應液慢慢滴加到攪拌中的冰水中，直至有固體析出，然后過濾，濾餅用適量水洗滌，再烘干得到式2所示化合物；

任選地，式1所示化合物與硝酸的質量體積比為1:(1.3～1.6)(g/v)；

任選地，式1所示化合物與硝酸的質量體積比為1:1.5(g/v)。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，包括如下步驟：將化合物2溶解在乙醇中，0℃下滴加濃硫酸，加熱回流并攪拌過夜，TLC檢測反應完全之后，加入乙酸乙酯，再用水萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，將有機層濃縮，過硅膠柱純化得到式3所示化合物；

任選地，式2所示化合物與濃硫酸、乙醇的質量體積比為1:(0.18～0.25)：(18～25)(g/v/v)；

任選地，式1所示化合物與濃硫酸、乙醇的質量體積比為1:0.2:20(g/v/v)；

任選地，所述柱純化采用體積比為(30～60):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑；

任選地，柱純化采用體積比為50:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(3)中，包括如下步驟：將化合物3溶解在乙醇中，依次加入鐵粉、飽和氯化銨，然后反應加熱，攪拌，TLC檢測反應完全，反應液冷卻到室溫之后，用硅藻土過濾得到濾液，濾液旋干后用乙酸乙酯溶解，加水萃取、飽和碳酸氫鈉洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到式4所示化合物；

任選地，于55℃～65℃下，使得式3所示化合物與鐵粉、以及氯化銨接觸，攪拌反應45分鐘～1.5小時；

任選地，于60℃下，使得式3所示化合物與鐵粉、以及氯化銨接觸，攪拌反應1小時；

任選地，式3所示化合物與鐵粉、以及氯化銨的摩爾比為1:(10～13)：(10～13)；

任選地，式3所示化合物與鐵粉、以及氯化銨的摩爾比為1:11：11。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(4)中，包括如下步驟：將化合物4、化合物5、40％氧化鋁溶解在二甲基乙酰胺中，室溫攪拌反應，TLC檢測反應完全，然后將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液用飽和碳酸氫鈉萃取，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到式6所示化合物；

任選地，式4所示化合物與式5所示化合物、以及40％氧化鋁接觸攪拌反應的時間為1.5～2.5小時；

任選地，式4所示化合物與式5所示化合物、以及40％氧化鋁接觸攪拌反應的時間為2小時；

任選地，式4所示化合物與式5所示化合物、以及40％氧化鋁的摩爾比為1:(0.98～1.3)：(1.8～2.3)；

任選地，式4所示化合物與式5所示化合物、以及40％氧化鋁的摩爾比為1:1：2。