[發(fā)明專利]一種口服的阿比特龍藥物組合物及其制備方法及用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011642502.6
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN113750032A
• 公開（公告）日: 2021-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐珊;黃依娟;石凱榮;張麗月;趙小芳;陳禮莉;李英富
• 申請（專利權(quán)）人: 成都海博為藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/58;A61K47/12;A61K47/26;A61K47/44;A61K47/10;A61K47/28;A61K47/02;A61K9/20;A61K9/48;A61K9/08;A61K9/107;A61P35/00;A61P13/08
• 代理公司: 成都華風(fēng)專利事務(wù)所(普通合伙) 51223
• 代理人: 杜朗宇;周丹妮

本發(fā)明公開了一種口服的阿比特龍藥物組合物及其制備方法及用途，包括活性成分和脂肪酸，所述活性成分為醋酸阿比特龍酯和/或阿比特龍。本發(fā)明制劑通過將醋酸阿比特龍酯與脂肪酸復(fù)配，增大了醋酸阿比特龍酯的載藥量、提高了阿比特龍藥物制劑的生物利用度、可降低餐前餐后血藥濃度差異，服用方便。同時，本發(fā)明阿比特龍藥物制劑組分少，穩(wěn)定性好，制備工藝簡單，可實現(xiàn)大規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)，方便生產(chǎn)運輸。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種口服的阿比特龍藥物組合物及其制備方法及用途。

背景技術(shù)

醋酸阿比特龍酯是是強生公司開發(fā)的甾體孕酮的衍生物，是阿比特龍的前藥，在體內(nèi)可迅速水解脫乙酰化為阿比特龍。阿比特龍則可抑制17α-羥化酶/C17,20-裂合酶(CYP17)，該在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達，是雄激素生物合成所必需的。該藥物分子在多國已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗的前列腺癌(CRPC)，醋酸阿比特龍也被納入世界衛(wèi)生組織《基本藥物清單》。

醋酸阿比特龍酯的化學(xué)名為(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-基乙酸酯，分子式為C₂₆H₃₃NO₂,且分子量為391.55，結(jié)構(gòu)式如下：

它是一種白色至灰白色、不吸濕的結(jié)晶性粉末，是一種親脂性化合物，其辛醇-水分配系數(shù)(logP)為5.12，芳族氮的pKa為5.19，幾乎不溶于水。BCS分類為IV類化合物，低溶低滲。

Zytiga是醋酸阿比特龍酯的原研藥，為片劑，規(guī)格250mg，日劑量1000mg，一日四片，其中非活性成分有一水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、聚維酮、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂和十二烷基硫酸鈉。

根據(jù)Zytiga原研藥披露的信息，在一項人體質(zhì)量平衡研究中口服¹⁴C-醋酸阿比特龍后，約88％的放射性劑量在糞便中發(fā)現(xiàn)(其中醋酸阿比特龍酯占55％，阿比特龍占22％)，約5％在尿液中發(fā)現(xiàn)。因此Zytiga的生物利用度非常低，單次給藥1000mg，僅有小于10％的藥物被吸收。極低的生物利用度會導(dǎo)致原料藥的浪費及患者用藥成本的增加。

此外，根據(jù)原研處方信息規(guī)定，Zytiga必須在空腹時服用，并且在服用前至少兩小時且在服用后一小時不應(yīng)該吃食物。這是因為原研披露在每天1000毫克的劑量下，mCRPC患者的C_max穩(wěn)態(tài)平均值為226±178ng/mL，AUC穩(wěn)態(tài)平均值為1173±690ng.hr/mL，而Zytiga說明書強調(diào)醋酸阿比特龍與食物一起給與時，阿比特龍的全身暴露量增加。具體的表現(xiàn)為，在醋酸阿比特龍與低脂膳食(7％脂肪、300卡路里)一起給予時阿比特龍Cmax和AUC 0-∞的分別增加約7倍和5倍；在與高脂膳食(57％脂肪、825卡路里)一起給予時阿比特龍Cmax和AUC0-∞的分別增加約17倍和10倍。Zytiga的藥物動力學(xué)特點導(dǎo)致的這種服藥方式，為患者的生活帶來了極大的不便，同時也會因誤高脂食物服藥后較高的暴露量帶來一定的安全性的風(fēng)險。

另外，Zytiga，規(guī)格250mg，由于生物利用度低，日劑量需高達1000mg，一日四片,每片的片重高達736mg，為病人帶來口服帶來困難。特別是前列腺癌的主要發(fā)病人群為老年男性，老年群體往往具有吞咽困難的特點，因此，Zytiga還存在口服順應(yīng)差的臨床問題。

2018年印度Sun Pharmaceutical公司為解決原研Zytiga存在的上述問題，開發(fā)并上市了醋酸阿比特龍的改良制劑YONZA。YONZA采用微粉化技術(shù)，提高了藥物的溶出速度，將原研制劑Zytiga的生物利用度提高一倍，日劑量口服500mg，相當(dāng)于原研1000mg，根據(jù)原研制劑的生物利用度推斷，YONZA的生物利用度仍然很低。雖減小了食物帶來的吸收差異，但仍存在存在較大偏差。同時其規(guī)格為125mg，一日一次，一次4片，對于吞咽困難的病人，仍存在一定的口服順應(yīng)性的問題。因此，YONZA的出現(xiàn)并未確實地解決原研Zytiga存在的問題。