[發(fā)明專利]一種抑制泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生物被膜形成的聯(lián)合用藥物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011640545.0
• 申請(qǐng)日: 2020-12-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112603925A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 凌保東;彭勤;孟千琳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K31/7048
• 分類號(hào): A61K31/7048;A61K31/65;A61P31/04
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 張娟;魏靜

本發(fā)明提供了一種抑制泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生物被膜形成的聯(lián)合用藥物。該聯(lián)合用藥物含有相同或不同規(guī)格單位制劑的用于同時(shí)或者分別給藥的黃芩苷和替加環(huán)素，以及藥學(xué)上可接受的載體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與黃芩苷或替加環(huán)素單用相比，本發(fā)明通過(guò)將黃芩苷和替加環(huán)素聯(lián)合使用，顯著提高了藥物抑制XDRAB生物被膜形成的作用。本發(fā)明提供的聯(lián)合用藥物具有顯著提高的抑制XDRAB生物被膜形成的作用，能夠逆轉(zhuǎn)XDRAB的耐藥性，降低XDRAB的毒力，在制備抗泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的藥物以及防治泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染引起的疾病的藥物中具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于微生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抑制泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生物被膜形成的聯(lián)合用藥物。

背景技術(shù)

鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii)是一種非發(fā)酵性需氧革蘭氏陰性條件致病菌；由于抗菌藥物的廣泛使用以及鮑曼不動(dòng)桿菌強(qiáng)大的耐藥性獲得能力，在世界范圍內(nèi)，鮑曼不動(dòng)桿菌已經(jīng)由耐藥細(xì)菌發(fā)展到多重耐藥細(xì)菌，再發(fā)展到泛耐藥細(xì)菌，泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(XDRAB)已經(jīng)成為醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)感染和難治性感染的重要病原菌之一。

目前對(duì)于治療XDRAB感染引起的疾病，新藥的研發(fā)上市速度緩慢，常規(guī)治療藥物面臨著嚴(yán)峻耐藥的處境。替加環(huán)素作為治療XDRAB的藥物，其在人體組織分布廣泛，血藥濃度低(C_max0.63/0.87μg/ml)；早期研究發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素對(duì)全球分離的碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC₉₀為2μg/ml，高于了替加環(huán)素的C_max；因此，替加環(huán)素單用不僅不能控制XDRAB感染甚至還易導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素耐藥。

文獻(xiàn)《中藥單體與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)抗泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的作用研究，彭勤等》公開(kāi)了槲皮素二水物、鹽酸小檗堿、黃芩苷3種中藥單體分別與亞胺培南、美羅培南、替加環(huán)素聯(lián)用后對(duì)抑制XDRAB的抗菌活性有不同程度的協(xié)同作用。但是，該文獻(xiàn)沒(méi)有記載如何提高藥物對(duì)XDRAB的生物被膜形成能力的抑制作用，逆轉(zhuǎn)XDRAB的耐藥性。

耐藥細(xì)菌可常定植在醫(yī)療器械表面從而形成生物被膜，導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、尿路感染和菌血癥等，其感染常發(fā)生在重癥監(jiān)護(hù)病房，尤其是免疫缺陷、免疫低下、術(shù)后和各種創(chuàng)傷疾病的住院患者是易感人群。生物被膜是細(xì)菌粘附在生物或非生物表面被自身分泌的胞外物質(zhì)包裹而形成的細(xì)菌群體，形成了生物被膜的細(xì)菌主要通過(guò)生物被膜的屏障作用以及抵抗吞噬細(xì)胞的吞噬、微環(huán)境改變、表型改變、耐藥基因平行移等作用介導(dǎo)細(xì)菌的耐藥，生物被膜是細(xì)菌重要的耐藥機(jī)制和毒力因子之一，抑制細(xì)菌生物被膜的形成能夠逆轉(zhuǎn)細(xì)菌的耐藥性，減小細(xì)菌的毒力。近期研究發(fā)現(xiàn)，生物被膜對(duì)XDRAB的耐藥性形成起著關(guān)鍵作用，當(dāng)細(xì)菌以生物被膜形式存在時(shí)，耐藥性明顯增強(qiáng)。因此，抑制XDRAB生物被膜的形成能夠逆轉(zhuǎn)XDRAB的耐藥性，減小XDRAB的毒力。

目前，替加環(huán)素和多粘菌素B已經(jīng)是治療XDRAB感染的最后防線。如果可以開(kāi)發(fā)出能夠有效抑制XDRAB生物被膜的形成能力的藥物，逆轉(zhuǎn)XDRAB的耐藥性，對(duì)于抗泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌以及防治泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染引起的疾病具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種抑制泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生物被膜形成的聯(lián)合用藥物和藥物組合物。

本發(fā)明提供了一種抑制細(xì)菌生物被膜形成的聯(lián)合用藥物，它含有相同或不同規(guī)格單位制劑的用于同時(shí)或者分別給藥的黃芩苷和替加環(huán)素，以及藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明還提供了一種抑制細(xì)菌生物被膜形成的藥物組合物，所述藥物組合物是以黃芩苷和替加環(huán)素為活性成分，加上藥學(xué)領(lǐng)域常用的輔料制得的制劑。

進(jìn)一步地，所述黃芩苷和替加環(huán)素的質(zhì)量比為(32×10⁴～128×10⁴)：(158～625)；和/或，所述聯(lián)合用藥物或藥物組合物中黃芩苷的濃度為32～128μg/ml，替加環(huán)素的濃度為0.0158～0.0625μg/ml。