[發明專利]一種分析靶向測序Panel估算腫瘤突變負荷可行性的方法和裝置

在審

• 申請號: 202011635223.7
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112786103A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 張仕堅;季序我
• 申請（專利權）人: 普瑞基準生物醫藥（蘇州）有限公司
• 主分類號: G16B15/30
• 分類號: G16B15/30;G16B30/00;G16H70/40
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供了一種分析靶向測序Panel估算腫瘤突變負荷(TMB)可行性的方法和裝置，根據全外顯子組(WES)和Panel的基因長度及突變數量，計算WES和Panel TMB；按相同的分組規則，分別根據WES及Panel TMB，將樣本分為全外顯子組及Panel中的不同高低等級組，并據此計算嚴重錯誤分組百分比，分析靶向測序Panel估算TMB的可行性。本發明采用多種方法定量評估WES TMB和Panel估算的TMB的一致性，包括相關性系數和嚴重錯誤分組百分比，兩者的評估結論一致。本發明的特色之處在于：在按照癌種分類的基礎上，進一步按性別或年齡分類，并分析性別或年齡因素對TMB一致性的影響，將臨床決策進一步細化，提高決策準確率；對現有Panel進行優化及為構建新Panel提供了方法。

技術領域

本發明屬于生物信息學技術領域，涉及一種分析靶向測序Panel估算腫瘤突變負荷可行性的方法和裝置。

背景技術

腫瘤突變負荷(Tumor Mutation Burden，TMB)已經成為基于免疫檢查點抑制劑開展腫瘤免疫治療的重要生物標志物，已有多個藥物獲批基于TMB進行伴隨診斷的應用。目前，計算TMB主要采用全外顯子組測序數據(Whole Exome Sequencing，WES)，因其包含了人類所有蛋白編碼基因(兩萬多個)的突變檢測信息，能在整體上對TMB進行精確計算，是行業金標準，但是存在成本高的問題。為降低成本，市面上出現了一些使用部分基因(一般是幾百個)進行TMB估算的產品，期望用抽樣的方式來代表整體的情況，這種由部分基因組成的集合被稱為Panel?；诔闃赢a生的Panel估算的TMB是否與WES計算的TMB具有一致性，已有相關研究成果發表?，F有技術普遍認為，Panel在不區分癌種的情況下，其估算的TMB可以從整體上代表WES計算的TMB，在個別癌種中也有較好的代表性。

雖然Panel在整體及個別癌種中能較好地代表WES，但是在其他癌種中的代表性一般，有的甚至很差(即相關系數低)。而在實際應用中，Panel恰恰是在特定癌種中使用的。另一方面，針對不同癌種，市面上有不同的Panel，對WES的代表性也不一樣，即使特定Panel可能表現出較好的代表性，但是Panel中有可能包含了指導靶向用藥等不適用于精確計算TMB的基因，使得代表程度不能達到最優。

因此，須針對具體Panel對WES的代表性進行評估，從而篩選出最優的Panel，并考慮在特定癌種和不同臨床因素影響(例如性別和年齡)下的適用性。

發明內容

針對現有技術的不足和實際需求，第一方面，本發明提供了一種分析靶向測序Panel估算腫瘤突變負荷可行性的方法，所述方法包括：

分別根據全外顯子組和Panel的基因長度和突變數量，計算基于全外顯子組的腫瘤突變負荷和基于Panel的腫瘤突變負荷；

計算基于全外顯子組的腫瘤突變負荷和基于Panel的腫瘤突變負荷的Spearman相關系數；

按照相同的分組規則，根據全外顯子組的腫瘤突變負荷值，將樣本分為基于全外顯子組的多個組，并根據Panel的腫瘤突變負荷值，將樣本分為基于Panel的多個組，根據樣本在基于全外顯子組的組和在基于Panel的組的等級差異，計算嚴重錯誤分組百分比；

根據Spearman相關系數和/或嚴重錯誤分組百分比，分析靶向測序Panel估算腫瘤突變負荷的可行性。

本發明中，采用嚴重錯誤分組百分比定量評估WES計算的TMB和Panel估算的TMB的一致性，得到了與基于相關性系數一致的結果，說明以嚴重錯誤分組百分比為指標同樣可以評估Panel的代表性，且該指標相比于相關系數更直觀地反應出病人被誤診或漏診的幾率。

優選地，所述腫瘤突變負荷的計算公式為：