[發(fā)明專利]一種治療犬肥大細(xì)胞腫瘤的藥物組合物及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011631195.1
• 申請(qǐng)日: 2020-12-30
• 公開（公告）號(hào): CN112716941A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉利鋒;朱玉玲;朱成強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京朗博特動(dòng)物藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/404
• 分類號(hào): A61K31/404;A61K47/32;A61K47/38;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及藥物組合物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種治療犬肥大細(xì)胞腫瘤的藥物組合物及其制備方法；其包含活性成分化合物托西尼布或其藥學(xué)上可接受的鹽、提高溶解度的聚合物，和任選藥學(xué)上可接受的表面活性劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑以及包衣材料；本發(fā)明中通過將托西尼布溶解或以托西尼布在聚合物中不形成晶體或結(jié)晶區(qū)域的方式相互作用形成固體分散體。提高溶解度的聚合物是水溶性的或是容易在水中分散，以便當(dāng)聚合物置于體外溶出介質(zhì)中時(shí)，托西尼布的溶解度相對(duì)于沒有聚合物的情況下的溶解度得到明顯增加；當(dāng)聚合物給藥治療時(shí)，托西尼布的生物利用度相對(duì)于沒有聚合物的情況下也得到明顯增加。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物組合物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種治療犬肥大細(xì)胞腫瘤的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

托西尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑(RTK)，具有直接抗腫瘤和抗血管生成活性，主要通過殺死腫瘤細(xì)胞以及切斷腫瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)發(fā)揮作用，在組合物中以磷酸鹽的形式存在。肥大細(xì)胞腫瘤是犬中最常見的皮膚腫瘤，其生長通常由于激活了c-Kit受體的突變導(dǎo)致，托西尼布對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有體外抗增殖作用，能夠停滯分離的激酶RTK，c-Kit受體中表達(dá)了激活突變的腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞周期繼而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。臨床試驗(yàn)表明，采用托西尼布治療的病犬，60％出現(xiàn)了腫瘤消失、縮小或停止生長。通過生化和細(xì)胞分析證實(shí)，托西尼布也抑制 Flk1/KDR酪氨酸激酶(血管內(nèi)皮生長因子受體，VEGFR2)，血小板衍生生長因子受體(PDGFR)和干細(xì)胞因子受體(c-kit)的活性。這些酶與腫瘤的生長，病理性血管產(chǎn)生和癌癥的轉(zhuǎn)移有關(guān)。

目前市場上無專門用于治療寵物皮膚腫瘤的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是：克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種口服便捷，起效迅速，能治療犬類PatnaikⅡ級(jí)或Ⅲ級(jí)復(fù)發(fā)性犬肥大細(xì)胞腫瘤。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種治療犬肥大細(xì)胞腫瘤的藥物組合物，其包含活性成分化合物托西尼布或其藥學(xué)上可接受的鹽、提高溶解度的聚合物，和任選藥學(xué)上可接受的表面活性劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑以及包衣材料。

進(jìn)一步的，其包含活性成分托西尼布、托西尼布磷酸鹽或富馬酸托西尼布中的一種5.0％-35.0％，固體分散體載體5.0％-40.0％，稀釋劑26.5％-65.0％，崩解劑1.0％-10.0％，表面活性劑0.5％-5.0％，粘合劑2.0％-9.0％，助流劑劑 0.5％-5.0％，潤滑劑劑0.5％-5.0％，以及適量包衣劑3.0％-8.0％。

進(jìn)一步的，所述固體分散體載體選用共聚維酮、醋酸琥珀羥丙甲纖維素、依稀－醋酸依稀共聚物中的一種。

進(jìn)一步的，所述稀釋劑選用微晶纖維素、無水乳糖、預(yù)膠化淀粉、一水乳糖、磷酸氫鈣和甘露醇中的一種或兩種。

進(jìn)一步的，所述崩解劑選用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的一種。

進(jìn)一步的，所述表面活性劑選用十二烷基硫酸鈉、琥珀酸、吐溫80中的一種，

所述粘合劑選用聚維酮、羥丙甲纖維素、甲基纖維素中的一種，

所述助流劑選用二氧化硅、滑石粉、膠態(tài)二氧化硅中的一種，

所述潤滑劑選用硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯、硬脂酸中的一種，

所述包衣材料選用薄膜包衣預(yù)混劑。

一種治療犬肥大細(xì)胞腫瘤的藥物組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

S1固體分散體的制備工序

a)稱取上述各原料，將活性成分和固體分散體載體，放入攪拌機(jī)中攪拌混合；

b)使用雙螺旋漿擠壓機(jī)擠壓上述材料，形成材料溶液；然后，將擠壓材料磨成小薄片；