[發(fā)明專利]一種4-羥基吲哚的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011628332.6
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112552224A
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 莊明晨;陶康;謝坤山;亢興龍;徐興兵;郭鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 愛斯特(成都)生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 張娟;鄭勇力

本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4?羥基吲哚的合成方法。針對現(xiàn)有技術(shù)中，4?羥基吲哚工業(yè)化生產(chǎn)中存在的問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是其包括如下步驟：(1)將化合物3中的羥基用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，得到化合物4；(2)將化合物4與N,N?二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)得到化合物5；(3)將化合物5與NH₂NH₂·H₂O和MeOH混合后反應(yīng)，得到化合物6；(4)脫去化合物6的保護(hù)基團(tuán)，即得4?羥基吲哚。本發(fā)明合成4?羥基吲哚的方法成起始原料的成本低，合成過程反應(yīng)條件溫和，操作方便，后處理簡單，收率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-羥基吲哚的合成方法。

背景技術(shù)

羥基吲哚類化合物是合成許多天然化合物的原料，在眾多發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物和藥物活性化合物中，吲哚核經(jīng)常作為一個顯著的結(jié)構(gòu)單元。因此，發(fā)展新的合成具有不同取代形式的吲哚核骨架的方法是當(dāng)前有機(jī)合成的重要目標(biāo)。眾所周知，這些吲哚衍生物中，許多都是合成具有生理活性的藥物中間體。

4-羥基吲哚是重要的有機(jī)化工原料和中間體，可用來合成染料、香料及一些藥物，還可以用作植物生長素、飼料添加劑等。4-羥基吲哚也是合成大量具有生理活性化合物的一個重要中間體，例如吲哚洛爾(Pindolo1)的合成和二甲4-羥色胺(Psilocin)的合成。

近年來，文獻(xiàn)記載的關(guān)于4-羥基吲哚合成的方法有很多，例如：

鈀催化氮雜環(huán)化苯乙烯合成法，該合成反應(yīng)條件苛刻，使用了昂貴的試劑，后處理困難，反應(yīng)時間長，反應(yīng)總收率29％。鈀碳還原1，5，6，7-四氫-4H-吲哚4-酮一步合成法，該法反應(yīng)時間長、后處理復(fù)雜。Torii等報道了一種便利的合成4-羥基吲哚的方法，以2，4-二硝基甲苯、多聚甲醛為起始原料，經(jīng)過電化學(xué)方法合成2，4-二硝基苯乙醇，在5-9MPa氫氣條件下，RaneyNi還原2，4-二硝基苯乙醇得到2，4-氨基苯乙醇，70％磷酸220℃環(huán)合生成4-羥基吲哚啉，經(jīng)Pd/C還原得到4-羥基吲哚，該路線總收率54.72％。但是，該方法用到高溫高壓，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。也有用間硝基苯酚為原料合成4-羥基吲哚，但間硝基苯酚價格昂貴且屬于危險品。

目前工業(yè)上所采用的合成方法路線比較長，其做法是以間苯二酚為原料，經(jīng)催化氫化、異構(gòu)化得1,3-環(huán)己二酮，再以乳酸乙酯為原料經(jīng)溴化的溴代丙酮酸乙酯，然后將二者環(huán)合制得4-氧代四氫左馬龍羧酸，將其加入經(jīng)氨飽和的甲醇溶液中，在高壓釜中加熱反應(yīng)，生成4-氧代四氫吲哚，最后脫氫異構(gòu)化得4-羥基吲哚。該方法的缺點是對設(shè)備要求高，操作比較復(fù)雜，成本也比較高。

綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中合成4-羥基吲哚的方法存在原料成本高、反應(yīng)條件苛刻、設(shè)備要求高、反應(yīng)時間長和后處理不方便等問題，導(dǎo)致其不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中，4-羥基吲哚工業(yè)化生產(chǎn)中存在的問題，本發(fā)明提供一種4-羥基吲哚的合成方法，其目的在于：降低合成起始原料的成本，使合成過程反應(yīng)條件溫和，操作方便，后處理簡單，收率高。

一種4-羥基吲哚的合成方法，通過如下合成路線進(jìn)行：

其中，R為保護(hù)基團(tuán)；

其包括如下步驟：

(1)將化合物3中的羥基用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，得到化合物4；

(2)將化合物4與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)得到化合物5；

(3)將化合物5與還原劑和催化劑混合后反應(yīng)，得到化合物6；

(4)脫去化合物6的保護(hù)基團(tuán)，即得4-羥基吲哚。

優(yōu)選的，所述R選自烷基或芐基。