[發明專利]一種4-羥基吲哚的合成方法

在審

• 申請號: 202011628332.6
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112552224A
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 莊明晨;陶康;謝坤山;亢興龍;徐興兵;郭鵬
• 申請（專利權）人: 愛斯特(成都)生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 張娟;鄭勇力

1.一種4-羥基吲哚的合成方法，其特征在于，通過如下合成路線進行：

其中，R為保護基團；

其包括如下步驟：

(1)將化合物3中的羥基用保護基團保護，得到化合物4；

(2)將化合物4與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應得到化合物5；

(3)將化合物5與還原劑和催化劑混合后反應，得到化合物6；

(4)脫去化合物6的保護基團，即得4-羥基吲哚。

2.按照權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述R選自烷基或芐基。

3.按照權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)的具體過程為：將化合物3與堿混合溶于溶劑，惰性氣體保護下緩慢加入RBr，滴加完畢后加熱反應，反應完成后分離純化即得化合物4；

優選的，所述堿選自K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃或NaH中的至少一種；和/或，所述溶劑選自DMF、THF、DCM或EtOAc中的至少一種；和/或，所述緩慢加入RBr的過程中，控制溫度在25～30℃；和/或，所述加熱反應的溫度為30-80℃，優選為60℃；和/或，所述加熱反應的時間為10-14小時，優選為12小時；和/或，所述化合物3與RBr的用量比例為1eq：1-1.4eq，優選為1eq：1.2eq。

4.按照權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(2)和步驟(3)的具體過程為：

(2)將化合物4與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛溶解于溶劑中，加熱反應，得到包含化合物5的反應溶液；

(3)反應溶液溫度降低至室溫后，加入還原劑和催化劑加熱反應，反應完成后分離純化即得反應物6；

優選的，所述溶劑選自DMF、THF、DCM或EtOA中的至少一種；和/或，所述步驟(2)加熱反應的溫度為100℃-120℃，優選為100℃；和/或，所述步驟(2)加熱反應的時間為12-24小時，優選為24小時；和/或，所述步驟(3)加熱反應的溫度為70-100℃，優選為100℃；和/或，所述步驟(3)加熱反應的時間為10-14小時，優選為12小時；和/或，所述化合物4與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的用量比例為1eq：3-5eq，優選為1eq：4eq；和/或，所述化合物4、還原劑和催化劑的用量比例為1eq：4-6eq：0.05-0.15eq，優選為1eq：5eq：0.1eq。

5.按照權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(3)中，所述還原劑為NH₂NH₂·H₂O，所述催化劑為FeCl₃、Ni、NiB或Carbon中的至少一種；和/或，所述還原劑為H₂，所述催化劑為Pd/C或Pt/C中的至少一種。

6.按照權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(4)的具體過程為：將化合物6溶解于溶劑，加入催化劑，在氫氣氛圍下反應，反應完成后分離純化即得4-羥基吲哚；

優選的，所述溶劑選自MeOH、EtOH或THF中的至少一種；和/或，所述催化劑選自Pd/C、Pt/C、PtO2或雷尼鎳中的至少一種。

7.按照權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述化合物3通過如下合成路線合成：

(Ⅰ)將化合物1與甲醇反應，得到化合物2；

(Ⅱ)將化合物2與BBr₃反應，得到化合物3。