[發明專利]抗HIV類藥物中間體新晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 202011628133.5
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN114685326A
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 匡善明;孔敏敏;張心旭;盛斐
• 申請（專利權）人: 重慶博騰制藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07C311/18
• 分類號: C07C311/18;C07C303/44
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種[(1S,2R)?1?芐基?2?羥基?3?[異丁基[(4?硝基苯基)磺酰]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的新的晶型，這種晶型具有良好的穩定性、溶解性、反應速率，有利于接下來的合成反應。本發明[(1S,2R)?1?芐基?2?羥基?3?[異丁基[(4?硝基苯基)磺酰]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的新晶型為類白色固體，具有良好的穩定性、溶解性，可以提高反應速率。制備這種晶型的方法簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及化學醫藥領域，特別涉及是一種抗HIV類藥物中間體新晶型及其制備方法。

背景技術

現有技術中對藥物的晶型有較多報道，但是對合成藥物的中間體的晶型報道的卻很少。如式I所示的[(1S,2R)-1-芐基-2-羥基-3-[異丁基[(4-硝基苯基)磺酰]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯是抗HIV類藥物的一種重要中間體。中間體的不同晶型影響該中間體的溶解性、穩定性、反應速率等。所以[(1S,2R)-1-芐基-2-羥基-3-[異丁基[(4-硝基苯基)磺酰]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的新晶型的研究有利于中間體的保存，工業化生產時溶解性，反應速率等問題。

發明內容

本發明提供一種[(1S,2R)-1-芐基-2-羥基-3-[異丁基[(4-硝基苯基)磺酰]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的新的晶型，這種晶型具有良好的穩定性、溶解性、反應速率，有利于接下來的合成反應。

第一方面，本發明提供一種[(1S,2R)-1-芐基-2-羥基-3-[異丁基[(4-硝基苯基)磺酰]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的晶型I，XRPD圖譜在6.79±0.2°,7.98±0.2°,8.42±0.2°,10.77±0.2°,13.50±0.2°,18.88±0.2°,21.36±0.2°,23.97±0.2°處具有特征峰。

DSC分析圖譜中，在89℃,132℃和173℃有熱吸收峰。

第二方面，本發明提供晶型I的制備方法，包括如下步驟：在55～65℃下將[(1S,2R)-1-芐基-2-羥基-3-[異丁基[(4-硝基苯基)磺酰]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯溶解于甲醇中，然后過濾。將澄清溶液以0.05～0.15℃/min的速度冷卻至20～30℃，分離并分析晶體。

進一步，[(1S,2R)-1-芐基-2-羥基-3-[異丁基[(4-硝基苯基)磺酰]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯與甲醇質量體積比為1.0g/12ml。

進一步，所述[(1S,2R)-1-芐基-2-羥基-3-[異丁基[(4-硝基苯基)磺酰]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯粗品在60℃下溶解于甲醇中。

進一步，所述濾液以0.1℃/min的速度冷卻。

進一步，所述濾液冷卻至25℃。

第三方面，本方面提供一種[(1S,2R)-1-芐基-2-羥基-3-[異丁基[(4-硝基苯基)磺酰]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的晶型II的制備方法，將晶型I加熱至110℃。

第四方面，[(1S,2R)-1-芐基-2-羥基-3-[異丁基[(4-硝基苯基)磺酰]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的晶型II，XRPD圖譜在6.83±0.2°,8.12±0.2°,8.84±0.2°,11.14±0.2°,14.35±0.2°,17.64±0.2°,18.98±0.2°,19.25±0.2°處具有特征峰。

[(1S,2R)-1-芐基-2-羥基-3-[異丁基[(4-硝基苯基)磺酰]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的晶型II的DSC分析圖譜中，在129℃和173℃有熱吸收峰。

本發明[(1S,2R)-1-芐基-2-羥基-3-[異丁基[(4-硝基苯基)磺酰]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的新晶型為類白色固體，具有良好的穩定性、溶解性，可以提高反應速率。制備這種晶型的方法簡單，適合工業化生產。

附圖說明