[發(fā)明專利]一種羧酰胺類化合物作為谷氨酸脫氫酶抑制劑的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202011625095.8
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN114681445A
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李長紅;袁月;朱秋莎;孟詩;周雪;韓東娜
• 申請（專利權(quán)）人: 南京盛德生物科技研究院有限公司;南京盛德瑞爾醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61P5/50;A61P3/08;A61P35/00;A61P3/00
• 代理公司: 江蘇舜點律師事務(wù)所 32319
• 代理人: 杜東輝

本發(fā)明提供了一種羧酰胺類化合物（S）?N?（1?（（（1H?吲哚?5?基）氨基）?1?氧代?3?苯基丙烷?2?基）吡咯烷?1?羧酰胺作為谷氨酸脫氫酶（Glutamate dehydrogenase,GDH）抑制劑的應(yīng)用；該化合物在微摩爾濃度條件下對谷氨酸脫氫酶（Glutamate dehydrogenase,GDH）活性的有效抑制作用。谷氨酸脫氫酶是一種線粒體酶，是谷氨酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP的關(guān)鍵酶。GDH獲得功能突變是導(dǎo)致新生兒患有先天性高胰島素血癥（Congenital hyperinsulinism，CHI）的原因之一。隨著研究的發(fā)展，越來越多的證據(jù)表明，GDH與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、入侵等活動密切相關(guān)，在許多腫瘤細(xì)胞中都存在表達(dá)異常的現(xiàn)象。本發(fā)明提供的GDH抑制劑能夠很好的抑制GDH的活性，進(jìn)而達(dá)到治療因GDH突變引起的CHI以及尋找有效癌癥治療藥物的作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明涉及一種羧酰胺類化合物(S)-N-(1)-(((1H-吲哚-5-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺作為谷氨酸脫氫酶抑制劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)

先天性高胰島素血癥(Congenital hyperinsulinism，CHI)是由于胰島素分泌過多，血胰島素濃度增加，從而導(dǎo)致的頑固性持久性的低血糖癥且難以治愈。引起低血糖的原因復(fù)雜(已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了至少11個致病基因)，主要致病基因包括：

1)氨基酸代謝關(guān)鍵酶，谷氨酸脫氫酶(GDH)獲得功能突變；

2)葡萄糖代謝關(guān)鍵酶，葡萄糖激酶(GCK)獲得功能突變；

3)ATP依賴鉀離子通道(SUR1和Kir6.2)失去功能突變；

4)脂肪酸代謝關(guān)鍵酶(SCHAD)失去功能突變等。

谷氨酸脫氫酶(Glutamate dehydrogenase,GDH)獲得功能突變是CHI的其中一個亞型，GDH的突變位點如果干擾了對內(nèi)源性抑制物的敏感性，就會表現(xiàn)出功能的增強(qiáng)，GDH在胰島β細(xì)胞的功能增強(qiáng)直接導(dǎo)致胰島素的不恰當(dāng)分泌，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素釋放過量以及低血糖癥。病人不僅患有低血糖，還會有肝腎功能損害造成的高氨血癥及腦功能損害造成的癲癇和腦發(fā)育延遲，學(xué)習(xí)能力障礙等，是一個全身的系統(tǒng)性疾病，急需要一個針對突變GDH的全身性的抑制劑。

目前關(guān)于CHI的治療手段和藥物非常有限，一線藥物二氮嗪只針對三分之一的新生兒低血糖病人，而且對腦功能障礙及肝腎損害沒有任何治療辦法，并且會引起水鈉潴留和高血糖等副作用，極大限制了對這些非遺傳病的低血糖患兒的治療。對二氮嗪無效的病人，需要手術(shù)切除胰腺，手術(shù)切除胰腺不僅難于在中國開展，同時也直接引發(fā)糖尿病，需要終身注射胰島素，因此病人急需新的治療藥物，GDH抑制劑的開發(fā)為治療CHI提供了一種新的途徑。

目前在許多類型的癌癥中發(fā)現(xiàn)了GDH基因轉(zhuǎn)錄的增加，如乳腺癌、膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌以及卵巢癌等。腫瘤細(xì)胞基因突變，導(dǎo)致葡萄糖有氧糖代謝途徑的明顯改變，在氧氣充足條件下仍將絕大部分葡萄糖進(jìn)行無氧酵解，產(chǎn)生大量ATP維持自身代謝需求。為滿足生物大分子合成的需求，腫瘤細(xì)胞攝入大量谷氨酰胺，在線粒體內(nèi)經(jīng)谷氨酰胺酶催化生成谷氨酸，GDH催化谷氨酸產(chǎn)生的α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)參與三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle,TCA cycle)，為腫瘤細(xì)胞提供能量來源，因此，抑制該途徑中GDH的活性可達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的。目前GDH在逐漸成為癌癥治療方面具有潛力的作用靶點，有關(guān)GDH抑制劑的篩選已經(jīng)成為研究熱點。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有針對先天性高胰島素血癥的藥物數(shù)量較少的不足，以及發(fā)展GDH在作為癌癥治療靶點中的作用，本發(fā)明提供一種GDH抑制劑，該在微摩爾濃度的條件下，在GDH的酶動力學(xué)試驗中表現(xiàn)出一定的針對GDH活性的抑制效果。

本發(fā)明采取以下方式實現(xiàn)：