[發(fā)明專利]新化合物及其制備苯唑草酮中間體的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011624421.3
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112745270B
• 公開（公告）日: 2023-02-24
• 發(fā)明（設計）人: 李林;何瑞紅;李媛媛;張欣悅;汪改欣;田夢;張云;劉蘭
• 申請（專利權）人: 河北醫(yī)科大學
• 主分類號: C07D261/04
• 分類號: C07D261/04;C07C319/20;C07C323/62;C07C323/47
• 代理公司: 北京市浩天知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11276
• 代理人: 周華寧

本發(fā)明提供一種通式A所示化合物，R₁是鹵代烷基、羥烷基、醛基、羧酸基；R₂是甲基；R₃是氰基、氯取代肟基，4,5?二氫異噁唑?3?基；R₄是烷基取代硫基、烷基磺酰基、烷基亞砜基，所述烷基獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基。本發(fā)明還提供所述化合物作為制備苯唑草酮的一種或多種中間體。另外，本發(fā)明供一種制備苯唑草酮化合物的方法，其通過通式A所示的化合物作為中間體制備的，經(jīng)過氯甲基化或醛基化、水解、羥胺化反應、重氮化鹵代、偶極環(huán)加成和氧化反應最終制備得到苯唑草酮的關鍵中間體。本發(fā)明所提供的反應條件溫和可控，各步反應選擇性好，收率較高，避免了一些副產(chǎn)的生成，產(chǎn)品質(zhì)量得以保證。整條工藝路線較易實現(xiàn)工業(yè)化。

技術領域

本發(fā)明涉及一系列新的化合物及其用于除草劑的制備方法。具體來說，本發(fā)明提供一種苯唑草酮的關鍵中間體的合成方法。

背景技術

目前，對羥基苯基丙酮酸醋雙氧化酶(4-HPPD)抑制劑是20世紀90年代確定的新的除草劑靶標，它通過抑制質(zhì)體醌生物合成中的4-羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(4-HPPD)，從而間接影響類胡蘿卜素的合成，干擾葉綠體在光照下合成與功能，最終導致雜草死亡。4-HPPD抑制劑在動植物體內(nèi)的作用機制不同，它對哺乳動物是安全的。迄今為止，已開發(fā)的HPPD抑制劑類除草劑仍是目前對哺乳動物毒性最小的除草劑品種之一。因此，這是一類發(fā)展前景良好的除草劑。

苯唑草酮(topramezone)是德國巴斯夫公司開發(fā)的一種對羥基苯基丙酮酸醋雙氧化酶(4-HPPD)抑制劑，可用于玉米田苗后莖葉處理，是一種殺草譜廣、適用范圍廣、作用速度快、安全性高、與其他除草劑兼容性好的除草劑，有著良好的應用前景。

德國巴斯夫公司(WO9958509A1)和日本曹達株式會社(WO9735851)等對苯唑草酮的合成做過專利報道。其中曹達公司報道的專利路線中的初始原料2，3-二甲基-4-甲磺酰基苯甲酸甲酯無商品化產(chǎn)品出售，且在其合成中有多步反應不完全，收率低，需進行柱層析分離純化，無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。巴斯夫公司報道了兩條完整合成路線和幾條可能的合成路線，其中報道的兩條完整路線總產(chǎn)率能達到20％以上，但多步需要用到高壓及加熱設備，對設備要求高；另外需要用到金屬鈀、金屬鉑等貴重金屬化合物催化劑，這些催化劑價格昂貴、回收困難，使總成本比較高。

在苯唑草酮(topramezone)的合成中。通常采用下列兩種方法：

以3-(2-甲基-3-溴-6-甲磺酰基)苯基-4,5-二氫異噁唑(A)為中間體，與一氧化碳和1-甲基-5-羥基吡唑經(jīng)鈀催化羰基化反應制得苯唑草酮。

另一種以2-甲基-3-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-4-甲磺酰基苯甲酸(B)為中間體，與1-甲基-5-羥基吡唑縮合制備苯唑草酮。

中間體I和II的合成方法主要有以下三種：

路線一：2，3-二甲基-4-甲磺酰基苯甲酸酯法

路線二：3-硝基鄰二甲苯法

路線三：2，3-二甲基苯胺法

上述三種方法都存在著缺陷，具體如下：

1.構建異噁唑環(huán)的過程中，醛肟的氯代用到了毒性很強的氯氣或者價格昂貴的NCS。

2.在重氮化法將氨基轉(zhuǎn)化為甲硫基過程中，采用了一級易燃物二甲基二硫。

3.路線二中，硝基還原反應，異噁唑環(huán)的N-O鍵存在斷鍵的可能。

4.路線一中，溴代反應選擇性差，副反應不可避免。