[發明專利]一種攜載辛伐他汀的超聲靶向微泡的制備方法及其使用方式

有效

• 申請號: 202011624053.2
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112675303B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 李雪萍;夏鵬;陳安亮;王馨偉;程凱;林強;俞長君;楊婷;高明霞;王曉菊;王琪;宋九龍
• 申請（專利權）人: 南京市第一醫院
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K31/366;A61K47/52;A61K47/61;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 曹翠珍

本發明涉及一種攜載辛伐他汀的超聲靶向微泡的制備方法，將辛伐他汀溶于四氫呋喃中溶解，生理鹽水稀釋成0.01?0.1mg/mL濃度；加入三甲基殼聚糖、三聚磷酸鈉，則、復合成穩定的空間網絡結果，獲得懸浮液，將其凍干、復溶后，將所得液體轉移至一個充滿C3F8氣體的小瓶里，用機械振蕩器振蕩小瓶子形成0.05mg/mL的辛伐他汀微泡，在小瓶子剩余空間里充入高壓C3F8氣體并封存，冷藏備用；膝關節腔內給與辛伐他汀微泡，同時施加超聲，控制超聲強度和時間，靶向誘導微泡破裂達到最大比例。給藥靶向性強，縮短用藥周期，減少長期用藥的副作用，且降低了用藥劑量。

技術領域

本發明屬于藥物新劑型及其應用領域，具體來說，涉及一種攜載辛伐他汀的超聲靶向微泡及其治療骨關節炎的用途。

背景技術

關節炎(osteoarthritis,OA)是一種臨床常見的慢性、關節軟骨退行性疾病，主要癥狀表現為關節疼痛、僵硬和功能障礙等。在我國，OA多發于中老年人，發病率隨年齡增加而增高，流行病學調查表明65歲以上人群中患OA的女性和男性分別高達90％和80％，其中膝OA患病率超過10％，是導致老年人口身體殘疾的主要原因。隨著運動創傷和人均壽命的增加，OA發病率呈逐年上升趨勢,且患病平均年齡趨向年輕化。隨著OA相關的流行病學和分子生物學的研究進展，有證據表明，OA軟骨退變不僅與年齡和關節負重相關聯，脂代謝紊亂在OA軟骨退變中也扮演十分重要的角色。膽固醇代謝是脂代謝的重要過程之一，也是細胞發揮正常生理功能的重要環節。細胞內膽固醇過多可對細胞產生毒性，導致細胞破裂、凋亡和壞死。有研究表明，OA軟骨細胞中存在脂質沉積，關節液中甘油三酯水平增高，這將在關節腔微環境中形成一個惡性循環，進一步加重軟骨細胞外基質的破壞。

辛伐他汀(simvastatin,SV)，結構式如式(1)所示，在乙腈、乙醇或甲醇中易溶，在水中不溶。

其為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的競爭性抑制劑，可以降低細胞內膽固醇濃度、抑制膽固醇合成和升高HDL-C水平，廣泛應用于高血脂癥和心血管病二級預防。各他汀類藥物口服后吸收迅速，肝臟中的濃度明顯高于其他非靶器官。各藥物的相對親脂性順序大致為辛伐他汀＞氟伐他汀＞阿托伐他汀＞瑞舒伐他汀＞普伐他汀。關節炎被定義為膽固醇代謝失衡和膽固醇逆轉運障礙的一類代謝性疾病，多項研究表明，辛伐他汀可以延緩軟骨細胞老化及退變、防止細胞外基質降解，發揮保護關節軟骨的作用。這可能與辛伐他汀可以促進三磷酸腺苷結合盒轉運子A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)的表達有關，有利于細胞內膽固醇流出有關。現有的辛伐他汀劑型有片劑、滴丸、膠囊、分散片以及混懸劑，多為口服，如彭霞等(辛伐他汀固體分散體的研究【D】西南大學，2013)制備辛伐他汀分散片，是以PVPk30為載體與辛伐他汀形成共沉淀，藥物以無定形或分子狀態存在，水溶性大大增加，口服易于進入人體內循環，提高了生物利用度。目的在于提升辛伐他汀的低水溶性(1.4ug/mL，25℃)，制備自微乳化釋藥系統在于提升體內生物利用度。但長期口服他汀類藥物會導致血糖異常、肌病、肝酶異常、記憶和認知障礙等嚴重副作用。單純膝關節腔注射他汀藥物，所需要的藥物濃度大。