[發明專利]索非布韋雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202011622987.2
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112679393A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 史磊;游金宗;蔡金元;蔣善會
• 申請（專利權）人: 江蘇科本藥業有限公司;杭州康本醫藥科技有限公司;杭州科本藥物研究有限公司
• 主分類號: C07C303/28
• 分類號: C07C303/28;C07C305/10
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

本發明公開了索非布韋雜質的制備方法，所述索非布韋雜質為雜質SM1?Q7，其制備采用下述兩種合成路線的其中一種。本發明原材料易得、反應條件溫和、操作簡單，所得SM1?Q7純度較好并符合索非布韋雜質研究和控制的要求。

技術領域

本發明涉及索非布韋雜質的制備工藝，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

索非布韋，英文名為Sofosbuir，商品名為Sovaldi，劑型為片劑(400mg)，于2013年12月被美國FDA批準上市，是由吉利德(Gilead Sciences)公司研發的一種丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑，用于慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的治療，臨床上作為聯合抗病毒治療方案用于治療慢性丙型肝炎(CHC)感染，在HCV基因型1、2、3或4感染的受試者中，包括那些患肝細胞癌、HCV/HIV-1共同感染的受試者中，用索非布韋治療取得了較好的效果。臨床試驗證實，針對1和4型丙肝，索非布韋聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續病毒學應答率(SVR)高達90％；針對2型丙肝，該藥物聯合利巴韋林的SVR為89％～95％；針對3型丙肝，該藥物聯合利巴韋林的SVR為61％～63％；索非布韋在用于特定基因型慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統注射藥物干擾素(IFN)的需求，降低患者的不良反應和提高患者的順應性，被廣泛認為是慢性丙肝的突破性治療藥物。2013年以來，索非布韋原研藥已在美國、歐盟、日本、中國等國家獲批上市。

當前，索非布韋未被USP、EP、BP、JP、CHP等藥典收錄，其還處于仿制藥研究的新階段，而質量控制研究是新仿制藥研究階段的重中之重的工作，特別是雜質研究和控制的工作。大量研究或實踐表明，雜質的存在會帶來潛在的用藥安全性風險，對患者有一定的副作用，甚至是致命的副作用，故需要在充分研究基礎上加以有效控制；其中，具有潛在致癌性的雜質，更是雜質研究和控制的重點。自1994年以來，ICH陸續頒布了《新原料藥中的雜質》(Q3A)、《新制劑中的雜質》(Q3B)、《殘留溶劑指南》(Q3C)等指導原則，上述文件對有機雜質、殘留溶劑的研究和控制建立了全球多數國家和地區遵循的統一標準，也提及“對于能夠產生強的藥理活性或毒性的潛在雜質，即使其含量低于0.1％，仍然建議進行結構鑒定定性定量研究”，之后，還進一步明確“要關注原料藥中的潛在遺傳毒性雜質，以及對于毒性非常強的雜質，可能需要制定更低的限度”。

遺傳毒性雜質在很低的濃度下即可誘導基因突變并導致染色體的斷裂和重排，因此具有潛在的致癌性，歐盟、美國藥品監管機構相繼發布了遺傳毒性和致癌性雜質的指導原則，ICH也于2014年頒布了《DNA活性(誘變性)雜質》(M7)指導原則，這為遺傳毒性雜質的確認、研究和控制提供了指導性建議和技術要求。從相關指導原則可知，采用“警示結構”可作為區分普通雜質和遺傳毒性雜質的標志，對于含有警示結構的雜質，應當進行(定量)構型關系預測和體內外遺傳毒性和致癌性研究，或者將雜質水平控制在毒理學關注閾之下。

目前，國內外文獻報道的索非布韋合成路線較多，其最適合工業化生產路線是以(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸γ-內酯3,5-二苯甲酸酯為主要起始原料，經還原、氯化、取代、脫保護基，最后與N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯發生縮合反應，得到索非布韋。在此合成過程中，極有可能使用到具有遺傳毒性雜質警示結構的磺酰基類物質，如磺酰氯等；而上述還原反應最常用的試劑為紅鋁，還原副產物之一為2-甲氧基乙醇，其與磺酰氯極易生成具有警示結構的遺傳毒性雜質SM1-Q7，殘留在中間體或成品中，這樣給臨床用藥帶來較大的安全性風險，基于藥物雜質研究和控制的需要，獲得以上雜質對照品顯得尤其重要。由文獻檢索情況可知，雜質SM1-Q7的制備方法未見實質性文獻報道，所以，需要發明上述雜質的制備方法，獲得相關雜質，從而滿足藥品研究與質量控制的需要。

其中，雜質SM1-Q7的產生過程與結構式如下：

發明內容