[發(fā)明專利]索非布韋雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011622987.2
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112679393A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 史磊;游金宗;蔡金元;蔣善會(huì)
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇科本藥業(yè)有限公司;杭州康本醫(yī)藥科技有限公司;杭州科本藥物研究有限公司
• 主分類號: C07C303/28
• 分類號: C07C303/28;C07C305/10
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

1.一種索非布韋雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：所述索非布韋雜質(zhì)為雜質(zhì)SM1-Q7，其合成路線如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的索非布韋雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：所述制備方法具體包括如下步驟：

(1)將2-甲氧基乙醇、DBU和溶劑在反應(yīng)容器中混合，滴加磺酰氯，于40～60℃攪拌反應(yīng)，所述溶劑選自DMF、四氫呋喃、乙腈、正己烷、甲苯中的一種或幾種組合；

(2)停止反應(yīng)后減壓濃縮溶劑，加入二氯甲烷和水，攪拌15-45分鐘，分層，水洗有機(jī)層，減壓濃縮得到粗產(chǎn)品；

(3)粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離，硅膠柱層析分離采用的洗脫劑為乙酸乙酯/正己烷或二氯甲烷/甲醇的混合溶劑，得到雜質(zhì)SM1-Q7。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：在步驟(1)中，所述溶劑選自四氫呋喃或乙腈或正己烷。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中所述DBU與磺酰氯的摩爾比為1～4，所述2-甲氧基乙醇與磺酰氯的摩爾比為2～4。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，所述洗脫劑為體積比為8:1的乙酸乙酯/正己烷的混合溶劑，或者為體積比為20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶劑。

6.一種索非布韋雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：所述索非布韋雜質(zhì)為雜質(zhì)SM1-Q7，其合成路線如下：

7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括如下步驟：

(a)將2-甲氧基乙醇、DIPEA或TEA或DBU和溶劑在反應(yīng)容器中混合，滴加磺酰氯，于40-60℃左右攪拌反應(yīng)，所述溶劑選自四氫呋喃、甲苯、乙腈、正己烷中的一種或幾種組合；

(b)停止反應(yīng)后減壓濃縮溶劑，加入二氯甲烷和水，攪拌15-45分鐘，分層，水洗有機(jī)層，減壓濃縮得到中間體；

(c)再將中間體、DIPEA或TEA或DBU和溶劑在反應(yīng)容器中混合，滴加2-溴乙基甲基醚，于40-60℃左右攪拌反應(yīng)，所述溶劑選自四氫呋喃、甲苯、乙腈、正己烷中的一種或幾種組合；

(d)停止反應(yīng)后減壓濃縮溶劑，加入二氯甲烷和水，攪拌15-45分鐘，分層，水洗有機(jī)層，減壓濃縮得到粗產(chǎn)品；

(e)粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離，硅膠柱層析分離采用的洗脫劑為乙酸乙酯/正己烷或二氯甲烷/甲醇的混合溶劑，得到雜質(zhì)SM1-Q7。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟(a)或(c)中，所述溶劑選自四氫呋喃或乙腈或正己烷。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述DIPEA或TEA或DBU與磺酰氯的摩爾比為1～2，所述DIPEA或TEA或DBU與2-溴乙基甲基醚的摩爾比為1～2，所述2-甲氧基乙醇或2-溴乙基甲基醚與磺酰氯的摩爾比為1～1.2。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述洗脫劑為體積比為8:1的乙酸乙酯/正己烷的混合溶劑，或者為體積比為20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶劑。