[發明專利]和厚樸酚晶型、無定形及其制備方法

在審

• 申請號: 202011620565.1
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112778098A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 葉昊宇;朱天民;邱能
• 申請（專利權）人: 成都金瑞基業生物科技有限公司
• 主分類號: C07C39/21
• 分類號: C07C39/21;C07C37/84;A61K31/05;A61P35/00;A61P31/00;A61P7/02;A61P25/22;A61P25/24;A61P39/06;A61K9/127;A61K9/19;A61K47/24;A61K47/28
• 代理公司: 北京信諾創成知識產權代理有限公司 11728
• 代理人: 王宇;陳悅軍

本發明提供了和厚樸酚晶型A、晶型B、晶型C和無定形及其制備方法，所述方法包括：將和厚樸酚溶解于正庚烷中，室溫靜置過夜，析出的結晶即為和厚樸酚晶型A；和厚樸酚晶型A加熱后降至室溫，所得固體為和厚樸酚晶型B；將和厚樸酚晶型A加熱至熔融狀態，然后置于驟冷溫度下，析出的結晶即為和厚樸酚晶型C；將和厚樸酚晶型A用DMSO/H₂O體系反溶劑添加得到的油狀物即為和厚樸酚無定形。本發明的和厚樸酚晶型A、晶型B和晶型C溶解性好，穩定性好，引濕性低，能夠長期儲存，可重復性好，適合藥物開發；本發明的和厚樸酚無定形溶解性好，適合藥物制劑的開發。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及和厚樸酚晶型、無定形及其制備方法。

背景技術

和厚樸酚，英文名為Honokiol，化學名為3',5-二-2-丙烯基-1,1'-聯苯-2,4'-二酚，結構式如下式(I)所示：

和厚樸酚是從厚樸Magnolia officinalisRehd.et Wils.的皮中提取分離出來的一種具有廣泛生物活性的小分子化合物，其主要生物活性包括抗微生物、抗氧化、抗焦慮、抗抑郁和抗血栓。近年來越來越多的研究顯示和厚樸酚有良好的抗腫瘤活性，其抗腫瘤效應具有多靶點、多效應、毒副作用低的特點。動物試驗證明和厚樸酚對多種生長迅速的腫瘤有抑制作用，具有很廣的的抗瘤譜，其作用機理是通過誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞遷移和增值，并抑制腫瘤新生血管生成，從而發揮抗腫瘤作用。

藥物晶型研究是新藥研究中的重要內容之一。因此，研制和開發在理化性質和生物利用度等方面更優異的和厚樸酚相態具有重要意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種在溶解性、穩定性、引濕性等方面更優異的和厚樸酚晶型。

在本發明的第一方面中，提供了一種和厚樸酚晶型，以下稱為和厚樸酚晶型A，使用Cu-Kα輻射，本發明的和厚樸酚晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2theta值為6.79°±0.2°，9.10°±0.2°，13.97°±0.2°，14.97°±0.2°，17.54°±0.2°處具有特征峰。

進一步地，使用Cu-Kα輻射，本發明的和厚樸酚晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2theta值為6.79°±0.2°，9.10°±0.2°，13.97°±0.2°，14.97°±0.2°，17.54°±0.2°，20.61°±0.2°，22.08°±0.2°，24.01°±0.2°處具有特征峰。

非限制性地，本發明的和厚樸酚晶型A具有如圖1、圖3-圖9所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜。

非限制性地，本發明的和厚樸酚晶型A具有如圖2所示的熱重分析(TGA)/差示掃描量熱分析(DSC)圖譜。

本發明還提供了和厚樸酚晶型A的制備方法，包括：

方法一：采用重結晶法制備和厚樸酚晶型A

將和厚樸酚溶解于78℃～85℃有機溶劑中得到和厚樸酚溶液，將所述和厚樸酚溶液迅速倒入另一容器中，室溫靜置過夜，離心收集固體，即得，

其中所述有機溶劑為正庚烷、石油醚、環己烷、正己烷、甲苯、DCM、DMSO、NMP、三氯甲烷、甲醇/水，或乙醇/水；

方法二：采用氣固滲透法制備和厚樸酚晶型A

將和厚樸酚置于容器中，再在另一容器中加入有機溶劑，將含有和厚樸酚的容器敞口置于含有有機溶劑的容器中，密封，室溫下靜置(至和厚樸酚表面略潮濕)，離心收集固體，即得，

其中所述有機溶劑為乙酸乙酯、醋酸異丙酯、甲基叔丁基醚、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、乙醇或乙腈；

方法三：采用氣液滲透法制備和厚樸酚晶型A