[發明專利]一種吡啶氮氧化物衍生物中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202011616567.3
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112645872B
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: 龔俊;王清楓;姜橋
• 申請（專利權）人: 麗珠集團新北江制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D213/89
• 分類號: C07D213/89
• 代理公司: 廣州市諾豐知識產權代理事務所(普通合伙) 44714
• 代理人: 任毅;黃國亮

本發明公開了一種吡啶氮氧化物衍生物中間體的制備方法，合成路線為通過優化反應條件，與高學智等人公開的技術路線相比，出人意料地將氧化反應的時間反由15h縮短到約3小時，同時HPLC純度可達99％；將溴代反應由15h縮短到約6h，收率由70％提高到92％，HPLC純度也高達98％。以綠色無污染的水做溶劑，氧化反應無需后處理可直接進行第二步溴代反應，減少了后處理過程，提高了生產效率。

技術領域

本發明涉及制藥領域，特別涉及醫藥中間體的合成工藝，具體涉及一種吡啶氮氧化物中間體的制備方法。

背景技術

拉唑類藥物是臨床上常用的一類質子泵抑制劑(PPI)，它通過抑制H，K-ATP酶的釋放來抑制氫離子的分泌，減少胃酸分泌，降低胃酸對胃黏膜刺激作用，從而起到治療消化性潰瘍、胃食管反流性炎等這類疾病的藥物。2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物是一種重要的醫藥中間體，主要用于拉唑類藥物的合成。目前國內外文獻報道的主要合成路線如下式所示：

該路線通過冰醋酸和雙氧水氧化、混酸硝化、乙酰氯或鹽酸氯代以及甲醇和氫氧化鈉取代四步反應制得產物。冰醋酸與雙氧水氧化會生成較危險的過氧乙酸，在高溫回流的情況下存在較大安全隱患；使用濃硫酸、發煙硝酸的硝化反應以及乙酰氯或鹽酸的氯代會產生大量廢酸溶液，且存在危險；且該工藝路線溫度較高，能源消耗大，在安全生產方面存在風險。

高學智,王慶河,仝巧林,等.蘭索拉唑關鍵中間體2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-N-氧化物合成工藝改進[J].中國醫藥工業雜志,2018.公開了另一條合成路線：

化合物2在水中以鎢酸鈉為催化劑，經過氧化氫氧化得3，3在酸性水溶液中和溴化鈉/溴酸鈉發生氧化溴代反應生成4；再在叔丁醇鉀作用下與三氟乙醇在DMF中反應合成中間體1。其優勢在于：①制備化合物3時用水作溶劑，綠色環保且后處理方便，避免了傳統方法中乙酸回收較為困難的問題；催化劑鎢酸鈉的使用使反應時間由24h縮短到15h，收率由85％提高到91％。②合成4時，直接以3為底物，以價廉的溴化鈉/溴酸鈉原位生成溴素進行氧化溴代反應，縮短了反應步驟，避免了文獻路線中先硝化再氯代步驟中混酸的使用，反應條件溫和，綠色環保；同時避免了價格較貴的溴代試劑(NBS)的使用，降低了反應成本。③制備1時，在叔丁醇鉀作用下在DMF中反應12h即反應完全，大幅減少了反應時間，同時避免了三氟乙醇的浪費。2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(3)的制備過程中，室溫條件下，將30％雙氧水(125ml，1.25mol)加至鎢酸鈉(11.5g，0.035mol)的水(150ml)溶液中，攪拌，溶液變成淡黃色。將化合物2(56.5ml，0.5mol)加至上述溶液中，攪拌均勻并加熱至40～45℃保溫反應15h。將飽和亞硫酸氫鈉溶液(10ml)滴至上述反應液中淬滅未反應的過氧化氫，反應液呈白色。4-溴-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(4)的具體制備操作為：室溫條件下，將溴化鈉(25.7g，0.25mol)、溴酸鈉(7.5g，0.05mol)、中間體3(6.1g，0.05mol)依次加至水(150ml)中攪拌溶解。于0～5℃緩慢滴加濃硫酸(8.5ml，0.15mol)，滴畢，升溫至20℃保溫反應15h。

該制備過程依然耗時較長，同時產物的純度偏低，收率也偏低。如何進一步縮短反應時間，提高產物的純度，是有待解決的技術問題。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的至少一個不足，提供一種吡啶氮氧化物中間體的制備方法。

本發明所采取的技術方案是：

一種吡啶氮氧化物中間體的制備方法，其合成路線如下：

包括如下操作：

氧化反應：將起始物1溶于水中，滴加雙氧水及催化劑的混合液，反應結束得到中間體2粗品溶液；