[發(fā)明專利]一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸苯達(dá)莫司汀制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011616038.3
• 申請(qǐng)日: 2020-12-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112624980B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-10-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅名漢;侯常林;王長(zhǎng)平;陽(yáng)怡林;卓秋琪;于玉根
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D235/16
• 分類號(hào): C07D235/16
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供了一種鹽酸苯達(dá)莫司汀的合成方法，該方法利用合適的溶劑去除氯化反應(yīng)殘余的氯化亞砜，水解反應(yīng)完后蒸除部分反應(yīng)液后加水析晶，能夠明顯減少雜質(zhì)的生成，提升產(chǎn)品的純度和改善產(chǎn)品的顏色。采用本發(fā)明方法無(wú)需精制步驟以及脫色操作就能夠在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模以及生產(chǎn)放大規(guī)模均能制備得到純度達(dá)到99.6%以上，單雜在0.3%以內(nèi)的純白色鹽酸苯達(dá)莫司汀產(chǎn)品，經(jīng)重結(jié)晶精制后產(chǎn)品純度能達(dá)到99.8%，單雜在0.1%以內(nèi)，符合國(guó)家要求的化學(xué)原料藥質(zhì)量要求，能夠?yàn)樽⑸溆名}酸苯達(dá)莫司汀研究和生產(chǎn)提供質(zhì)量合格的原料藥。該方法反應(yīng)條件溫和，操作安全、簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及的是鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸苯達(dá)莫司汀是一種具有新作用機(jī)理的雙功能基烷化劑，具有抗腫瘤和殺細(xì)胞作用。最早于19世紀(jì)60年代初期由Ozegowski和其同事在德國(guó)耶拿大學(xué)的微生物試驗(yàn)協(xié)會(huì)研制。主要機(jī)理為DNA單鏈和雙聯(lián)通過(guò)烷化作用交聯(lián)，打亂DNA的功能和DNA的合成，也會(huì)使DNA和蛋白之間，以及蛋白和蛋白之間產(chǎn)生交聯(lián)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。鹽酸苯達(dá)莫司汀注射劑單獨(dú)或與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥來(lái)治療諸如何杰金病、非何杰金淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤(多發(fā)性骨髓瘤)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、乳腺癌等惡性腫瘤。

鹽酸苯達(dá)莫司汀的化學(xué)名稱：4-[5-[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸鹽酸鹽，分子式為C₁₆H₂₂Cl₃N₃O₂，結(jié)構(gòu)式如下：

《中國(guó)新藥雜志》(2007年16卷23期1960-1961頁(yè))公開(kāi)了“鹽酸苯達(dá)莫司汀的合成”，其公開(kāi)的合成路線為：

現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的鹽酸苯達(dá)莫司汀的合成路線大多以上述路線中的中間體5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯為起始原料，經(jīng)過(guò)與環(huán)氧乙環(huán)反應(yīng)，所得產(chǎn)品與氯化試劑發(fā)生氯代反應(yīng)后經(jīng)鹽酸水解生成鹽酸苯達(dá)莫司汀。

例如，CN101691359 B公開(kāi)了5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯先后與環(huán)氧乙烷和三氯氧磷進(jìn)行取代反應(yīng)、水解成鹽、精制四步反應(yīng)得到鹽酸苯達(dá)莫司汀的方法。CN101948436 B公開(kāi)了一種以5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯經(jīng)過(guò)與環(huán)氧乙環(huán)反應(yīng)后用C1-4烷基乙酸酯溶液和C5-8烴純化中間體，再與氯化亞砜進(jìn)行氯代反應(yīng)，濃鹽酸水解成鹽和提純制得鹽酸苯達(dá)莫司汀粗品的方法。

但是氯化劑為三氯氧磷時(shí)，由于三氯氧磷的氯化反應(yīng)特點(diǎn)是高溫誘發(fā)反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中突然發(fā)生劇烈反應(yīng)，容易發(fā)生危險(xiǎn)，特別是在車間放大生產(chǎn)時(shí)，危險(xiǎn)性加大，對(duì)設(shè)備要求很高，所以該方法不適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

現(xiàn)有技術(shù)的氯化反應(yīng)大部分都以氯化亞砜為氯化劑，后處理方法都是直接濃縮除去氯化亞砜。但經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用氯化亞砜為氯化劑時(shí)，反應(yīng)液濃縮干后，產(chǎn)品暴露在空氣中很容易就發(fā)生顏色變深，甚至碳化發(fā)黑的現(xiàn)象，使后續(xù)產(chǎn)品的顏色加深，產(chǎn)生較多雜質(zhì)，影響原料藥產(chǎn)品質(zhì)量。由于濃縮后的產(chǎn)物呈油狀，殘余的氯化亞砜被包裹，通過(guò)濃縮的方法無(wú)法完全除去氯化亞砜。在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備時(shí)，投料量比較小，減壓旋蒸的方法容易除去絕大多數(shù)多余的氯化亞砜，殘留微量的氯化亞砜對(duì)后續(xù)反應(yīng)影響不大。但當(dāng)隨著投料量和濃縮設(shè)備的增大，濃縮后殘留氯化亞砜的量就變得越大，不可避免的發(fā)生了顏色變深和雜質(zhì)a的生成，殘留的氯化亞砜越多，產(chǎn)品顏色越深，生成的雜質(zhì)a也會(huì)越大。經(jīng)結(jié)構(gòu)確證，雜質(zhì)a的結(jié)構(gòu)式為：

從該結(jié)構(gòu)分析雜質(zhì)a可能為氯化亞砜及其衍生物在后續(xù)水解反應(yīng)中，高溫下與產(chǎn)物反應(yīng)生成的副產(chǎn)物。