[發明專利]一種適合工業化生產的鹽酸苯達莫司汀制備方法

有效

• 申請號: 202011616038.3
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112624980B
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發明（設計）人: 羅名漢;侯常林;王長平;陽怡林;卓秋琪;于玉根
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07D235/16
• 分類號: C07D235/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種鹽酸苯達莫司汀的合成方法，該方法利用合適的溶劑去除氯化反應殘余的氯化亞砜，水解反應完后蒸除部分反應液后加水析晶，能夠明顯減少雜質的生成，提升產品的純度和改善產品的顏色。采用本發明方法無需精制步驟以及脫色操作就能夠在實驗室規模以及生產放大規模均能制備得到純度達到99.6%以上，單雜在0.3%以內的純白色鹽酸苯達莫司汀產品，經重結晶精制后產品純度能達到99.8%，單雜在0.1%以內，符合國家要求的化學原料藥質量要求，能夠為注射用鹽酸苯達莫司汀研究和生產提供質量合格的原料藥。該方法反應條件溫和，操作安全、簡便，適合工業化放大生產。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及的是鹽酸苯達莫司汀原料藥的制備方法。

背景技術

鹽酸苯達莫司汀是一種具有新作用機理的雙功能基烷化劑，具有抗腫瘤和殺細胞作用。最早于19世紀60年代初期由Ozegowski和其同事在德國耶拿大學的微生物試驗協會研制。主要機理為DNA單鏈和雙聯通過烷化作用交聯，打亂DNA的功能和DNA的合成，也會使DNA和蛋白之間，以及蛋白和蛋白之間產生交聯，從而發揮抗腫瘤作用。鹽酸苯達莫司汀注射劑單獨或與其它抗腫瘤藥物聯合用藥來治療諸如何杰金病、非何杰金淋巴瘤、漿細胞瘤(多發性骨髓瘤)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、乳腺癌等惡性腫瘤。

鹽酸苯達莫司汀的化學名稱：4-[5-[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸鹽酸鹽，分子式為C₁₆H₂₂Cl₃N₃O₂，結構式如下：

《中國新藥雜志》(2007年16卷23期1960-1961頁)公開了“鹽酸苯達莫司汀的合成”，其公開的合成路線為：

現有技術公開的鹽酸苯達莫司汀的合成路線大多以上述路線中的中間體5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯為起始原料，經過與環氧乙環反應，所得產品與氯化試劑發生氯代反應后經鹽酸水解生成鹽酸苯達莫司汀。

例如，CN101691359 B公開了5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯先后與環氧乙烷和三氯氧磷進行取代反應、水解成鹽、精制四步反應得到鹽酸苯達莫司汀的方法。CN101948436 B公開了一種以5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯經過與環氧乙環反應后用C1-4烷基乙酸酯溶液和C5-8烴純化中間體，再與氯化亞砜進行氯代反應，濃鹽酸水解成鹽和提純制得鹽酸苯達莫司汀粗品的方法。

但是氯化劑為三氯氧磷時，由于三氯氧磷的氯化反應特點是高溫誘發反應，在反應過程中突然發生劇烈反應，容易發生危險，特別是在車間放大生產時，危險性加大，對設備要求很高，所以該方法不適用于大規模生產。

現有技術的氯化反應大部分都以氯化亞砜為氯化劑，后處理方法都是直接濃縮除去氯化亞砜。但經試驗發現，用氯化亞砜為氯化劑時，反應液濃縮干后，產品暴露在空氣中很容易就發生顏色變深，甚至碳化發黑的現象，使后續產品的顏色加深，產生較多雜質，影響原料藥產品質量。由于濃縮后的產物呈油狀，殘余的氯化亞砜被包裹，通過濃縮的方法無法完全除去氯化亞砜。在實驗室規模制備時，投料量比較小，減壓旋蒸的方法容易除去絕大多數多余的氯化亞砜，殘留微量的氯化亞砜對后續反應影響不大。但當隨著投料量和濃縮設備的增大，濃縮后殘留氯化亞砜的量就變得越大，不可避免的發生了顏色變深和雜質a的生成，殘留的氯化亞砜越多，產品顏色越深，生成的雜質a也會越大。經結構確證，雜質a的結構式為：

從該結構分析雜質a可能為氯化亞砜及其衍生物在后續水解反應中，高溫下與產物反應生成的副產物。