[發明專利]一種適合工業化生產的鹽酸苯達莫司汀制備方法

有效

• 申請號: 202011616038.3
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112624980B
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發明（設計）人: 羅名漢;侯常林;王長平;陽怡林;卓秋琪;于玉根
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07D235/16
• 分類號: C07D235/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種鹽酸苯達莫司汀的制備方法，按照以下合成路線制備：

其特征在于，包括以下步驟：

1)5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯即化合物Ⅱ與環氧乙烷反應，制備得到4-{5-[雙-(2-羥乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯即化合物Ⅲ；

2)化合物Ⅲ用二氯甲烷溶解，滴加氯化亞砜室溫下反應，反應完全后將反應液濃縮至干，加入去除氯化亞砜的溶劑，攪拌析出固體，過濾得4-{5-[雙-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯即化合物Ⅳ，其中所述去除氯化亞砜的溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮；

3)4-{5-[雙-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯加入濃鹽酸回流反應至結束，冷卻過濾，濃縮蒸餾出部分反應液，蒸至反應液剩余體積為化合物IV質量的4～6倍，加入水攪拌析晶，過濾，丙酮洗滌，得鹽酸苯達莫司汀。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯與環氧乙烷的摩爾比為1：8～15，反應溶劑為水/冰醋酸1～2:1，反應完將反應液用飽和碳酸鉀溶液調pH至7.0～7.3，用二氯甲烷提取，有機相用水洗滌后干燥，抽濾，濃縮，濃縮物用乙酸乙酯重結晶。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述去除氯化亞砜的溶劑選自乙酸乙酯。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述去除氯化亞砜的溶劑使用體積為化合物Ⅲ質量的3～8倍。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)水解反應的濃鹽酸使用體積為與化合物Ⅳ的質量的7～10倍。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)所述析晶加入水的體積為剩余反應液體積的4～6倍，析晶溫度10～20℃。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，還包括以下精制步驟：將步驟3)得到的產品用4～8N的鹽酸溶液在室溫下溶解，再加水在10～20℃下析晶得到產品，過濾，丙酮洗滌，干燥。