[發明專利]一種雄甾-2-烯-17-酮的制備方法及雄甾-2-烯-17-酮

在審

• 申請號: 202011615984.6
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112625077A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 王成剛;高建;黃彪
• 申請（專利權）人: 成都新恒創藥業有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 成都蓉創智匯知識產權代理有限公司 51276
• 代理人: 譚新民

本發明公開了一種雄甾?2?烯?17?酮的制備方法，該方法包括以下步驟：S01,以有機溶劑為溶劑，酸為催化劑，表雄酮經脫水反應生成帶雄甾?2?烯?17?酮的混合液。本發明通過一步反應得到產品，縮短了反應步驟，避免了大量有機堿的使用，使工藝更加綠色環保；避免了硅膠等的大量使用，使工藝可操作性更好，后處理簡單，產品易于分離，大大減少三廢的排放量。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種雄甾-2-烯-17-酮的制備方法及雄甾-2-烯-17-酮。

背景技術

雄甾-2-烯-17-酮，別名羅庫溴銨中間體LK-2,是一種生產甾體激素藥物的通用中間體。以其為原料,可以生產羅庫溴銨、維庫溴銨等多種常見肌肉松弛類甾體激素藥物。而羅庫溴銨、維庫溴銨等常見肌肉松弛類甾體激素藥物,是一類臨床上用于外科手術實施麻醉的重要輔助用藥。

雄甾-2-烯-17-酮是以上甾體激素藥物的共同中間體，其經過17位烯醇酯化、雙環氧化、與不同的脂環胺開環、還原、雙酯化、溴甲基胺化等6步反應就得到不同的溴胺類肌肉松弛類甾體激素藥物。

現有的雄甾-2-烯-17-酮制備方法一般分為兩種路線：(1)兩步法：在堿的作用下，與磺酰氯反應得到磺酸酯，然后在一定條件下經消除反應得到雄甾-2-烯-17-酮。(2)一步法：用酸和吸附劑制備酸性固相載體催化劑，再在有機溶劑如甲苯中回流制備雄甾-2-烯-17-酮。

兩步法合成方法主要有以下幾種:(1)首先通過對表雄酮3-位羥基磺酰化,再在有機胺(如二異丙基乙醇胺)催化下通過消除反應得到5a-雄甾-2-烯-17-酮(如CN101225099A)。(2)首先制備中間體表雄酮磺酸酯,然后在甲基取代的吡啶類化合物作用下經消除得到5a-雄甾-2-烯-17-酮(CN101684139A；《精細化工中間體》,2013,43(3),35；《化學試劑》，2009,31(7),568-570)。(3)在制備得到表雄酮磺酸酯后,利用DMF直接作為溶劑高溫回流發生消除反應得到5a-雄甾-2-烯-17-酮(《中國藥物化學雜志》,2008,18(1)，61-63)。(4)在制備得到表雄酮磺酸酯后,利用醋酸/醋酸鈉體系實現消除反應,得到5a-雄甾-2-烯-17-酮(《Asian journal of chemistry》,2009,21(6),4399-4403.)。

一步法合成方法主要有以下幾種：(1)制備硫酸硅膠固相催化劑，在甲苯中回流制備雄甾-2-烯-17-酮。(2)制備MCM41-硫酸硅膠固相催化劑，在甲苯中回流制備雄甾-2-烯-17-酮。(3)制備強酸-吸附劑固相催化劑，在甲苯中回流制備雄甾-2-烯-17-酮。

現有的合成方法存在以下缺陷：兩步法中反應均使用較大堿量，廢液難以處理，對環保壓力較大。一步法中均使用較大量的硅膠或三氧化二鋁等吸附劑，一方面使反應在進行放大時因為反應體系非均相而容易導致出現放大效應而失敗，另一方面酸-硅膠吸附催化劑成本高，不經濟。

因此高效、環保的雄甾-2-烯-17-酮的制備方法具有重要的經濟及社會效益。

發明內容

基于上述問題，一方面，本發明提供一種雄甾-2-烯-17-酮的制備方法，該方法制備雄甾-2-烯-17-酮可擴大化生產，綠色環保，成本低。

一種雄甾-2-烯-17-酮的制備方法，以表雄酮為原料，在酸的催化下，進行脫水反應，反應經后處理得到雄甾-2-烯-17-酮。反應式如下式I：

式I反應是在有機溶劑作為溶劑下進行的脫色反應，式I反應生成雄甾-2-烯-17-酮。

可選地，所述方法還包括以下步驟：

S02,用堿水洗滌帶雄甾-2-烯-17-酮的混合液，有機相減壓濃縮回收有機溶劑，減壓濃縮得到雄甾-2-烯-17-酮粗品；