[發明專利]一種馬來酸氯苯那敏雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202011615902.8
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112694437A
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發明（設計）人: 宋更申;劉立杰;姚鵬
• 申請（專利權）人: 北京悅康科創醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D213/38
• 分類號: C07D213/38
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 錢云

本發明涉及醫藥化工質量控制技術領域，具體涉及一種馬來酸氯苯那敏雜質的制備方法。本發明提供的馬來酸氯苯那敏雜質的制備方法，包括：(1)在堿性條件及相轉移催化劑作用下，化合物1與N?(叔丁氧羰基)?2?氯乙基胺反應，得到化合物2；(2)化合物2與還原劑反應，得到馬來酸氯苯那敏雜質。本發明提供的制備方法可定向合成馬來酸氯苯那敏中歐洲藥典EP雜質C，且工藝操作簡便可行，具有收率高、純度高、反應時間短等優點，解決了該雜質對照品短缺的問題，更有利于對馬來酸氯苯那敏原料藥成品進行質量控制。

技術領域

本發明屬于醫藥化工質量控制技術領域，具體涉及一種馬來酸氯苯那敏雜質的制備方法。

背景技術

馬來酸氯苯那敏，又名撲爾敏，為抗組胺類藥物，其結構如下。馬來酸氯苯那敏通過對H1受體的拮抗起到抗過敏作用，主要用于緩解流淚、打噴嚏、流涕等感冒癥狀，市場需求巨大。

馬來酸氯苯那敏原料藥成品中雜質的存在會影響藥物本身的藥理活性，甚至會產生不良反應，因此規范地進行雜質的研究，將其控制在一個安全、合理的限度范圍內，將直接關系到馬來酸氯苯那敏的質量及安全性。現有技術已有對馬來酸氯苯那敏原料藥成品中雜質合成方法的研究，如CN111100067A公開了一種新的撲爾敏雜質及其制備工藝。

然而，馬來酸氯苯那敏原料藥成品中普遍存在單甲基雜質(即歐洲藥典EP中雜質C，結構如下)，確未見其制備工藝的相關報道。

對于EP中雜質C的合成意義重大，可用于馬來酸氯苯那敏生產中雜質的定性及定量分析，從而提高馬來酸氯苯那敏的質量標準。

為此，特提出本發明。

發明內容

本發明提供一種馬來酸氯苯那敏雜質的制備方法，其具有簡單易行、收率高、純度高、反應時間短等優點，解決該對照品短缺的問題，更有利于對馬來酸氯苯那敏原料藥成品進行質量控制。

所述馬來酸氯苯那敏雜質的制備方法，包括：

(1)在堿性條件及相轉移催化劑作用下，化合物1與N-(叔丁氧羰基)-2-氯乙基胺反應，得到化合物2；

所述化合物1為化合物2為

(2)化合物2與還原劑反應，得到馬來酸氯苯那敏雜質

本發明以化合物1為原料，通過與N-(叔丁氧羰基)-2-氯乙基胺反應，再進一步還原的路線設計，不僅獲得單甲基雜質C，而且具有合成路線簡單易行，收率高，純度高的優點；其中相比其他含-NH基團的常規試劑，本發明選擇N-(叔丁氧羰基)-2-氯乙基胺與化合物1反應，具有反應更加充分，反應體系純度更高的優點。

具體合成路線如下：

本發明同時還對上述合成條件進行優化，具體如下：

進一步的，步驟(1)中，所述堿性條件中采用的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、鈉氫、氨基鈉、吡啶、DBU(1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯)、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀中的一種或多種，優選為氨基鈉；相比其他堿，氨基鈉具有反應條件溫和，后處理簡便的優點。

進一步的，所述步驟(1)中，所述相轉移催化劑(PTC)為四丁基氟化銨、四甲基氯化銨、四乙基氯化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨或四丁基硫酸氫銨中的一種或多種，優選為四甲基氯化銨和/或四丁基溴化銨，進一步優選為四丁基溴化銨。相比其他催化劑，四丁基溴化銨更有利于加快反應進程，縮短反應時間。

進一步的，所述步驟(1)中，所述化合物1與N-(叔丁氧羰基)-2-鹵代乙基胺的摩爾比為1:(0.8-1.5)，優選為1:(1.05-1.1)。研究表明，合理通過N-(叔丁氧羰基)-2-鹵代乙基胺的添加比例有助于提高反應收率。