[發(fā)明專利]基于染色體微陣列的ROH數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011612380.6
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112735518A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊偉紅;郝瑋;李小青
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢康圣達醫(yī)學(xué)檢驗所有限公司
• 主分類號: G16B20/20
• 分類號: G16B20/20;G16B20/30;G16B30/10;G16B40/00;G16B20/40
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 黃爽

本發(fā)明提供一種基于染色體微陣列的ROH數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，包括依次連接的ROH數(shù)據(jù)采集及篩選模塊、計算模塊和檢索及分析模塊1～4；ROH數(shù)據(jù)采集及篩選模塊，用于采集下機數(shù)據(jù)并篩選出≥5Mb的ROH；計算模塊，用于計算≥5Mb的ROH的總長占所有常染色體長度總和的比值；檢索及分析模塊1，用于對來自計算模塊的ROH進行檢索及分析；檢索及分析模塊2，用于對來自模塊1的ROH進行檢索及分析；檢索及分析模塊3，用于對來自模塊2的ROH進行檢索及分析；檢索及分析模塊4，用于對來自模塊3的ROH進行檢索及分析。本發(fā)明不僅適用于染色體微陣列ROH數(shù)據(jù)分析，也適用于其他檢測技術(shù)，如STR和WGS檢出的ROH數(shù)據(jù)分析。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物信息學(xué)，具體地說，涉及一種基于染色體微陣列的ROH數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)。

背景技術(shù)

染色體是細胞核中載有遺傳信息的物質(zhì)，正常人體細胞具有23對染色體，包括22對常染色體和1對性染色體。染色體三倍體、非整倍體、微缺失、微重復(fù)、純合區(qū)域等染色體或基因組異常，是流產(chǎn)、先天畸形、智力障礙、生長發(fā)育遲緩、腫瘤發(fā)生等的重要病因之一。染色體微陣列是比傳統(tǒng)的細胞遺傳學(xué)手段(如核型分析、FISH等)具有更高分辨率，更高通量的檢測染色體異常的篩查技術(shù)，除了能發(fā)現(xiàn)染色體顯微水平改變外，還能發(fā)現(xiàn)染色體亞顯微水平改變—微缺失、微重復(fù)(CNV改變)，最關(guān)鍵的是能發(fā)現(xiàn)純合子狀態(tài)區(qū)段ROH(regions of homozygosity)異常，ROH是基因組區(qū)域中一定范圍內(nèi)連續(xù)呈現(xiàn)的雜合性丟失的現(xiàn)象。對于大部分的二倍體細胞如人類體細胞，擁有兩份基因組，一份來自于父親，另一份來自于母親，在某一個等位基因位點上，如果來自父本和母本的堿基不同時，則該位點為雜合(heterozygous)。如果因為某種機制(如遠親關(guān)系或近親關(guān)系婚姻或基因轉(zhuǎn)換)導(dǎo)致在一定范圍內(nèi)連續(xù)的等位基因序列都是純合子而無雜合子(拷貝數(shù)仍為2個)，則該區(qū)域為基因組純合區(qū)域ROH。ROH產(chǎn)生涉及血緣同一(identity by descent,IBD)或單親二體(Uniparental disomy,UPD)原因。而IBD指兩個或兩個以上的個體從一個共同的祖先繼承了相似的核苷酸序列。UPD指同源染色體或染色體上的部分片段均來源于雙親中的一方，不符合孟德爾遺傳學(xué)規(guī)律，可繼發(fā)隱性基因純合突變或基因印跡障礙，從而導(dǎo)致各種各樣的臨床表型。IBD或UPD導(dǎo)致的ROH在人群中普遍存在，0.5-1Mb以上的ROH常用于人群遺傳特征的研究，3-5Mb以上常用于臨床分析，多條染色體3-5Mb以上ROH常提示父母存在親緣關(guān)系，而單條10Mb以上ROH則提示可能存在UPD。UPD造成的隱性遺傳性疾病(繼發(fā)性單基因純合突變)常見如自閉癥、眼底黃斑變性、2型軟骨發(fā)育不良、CD45缺乏性嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病、杜氏肌營養(yǎng)不良癥以及脊髓型肌營養(yǎng)不良等。UPD導(dǎo)致的基因印跡障礙性疾病常見如Prader-Willi綜合征、Angelman綜合征、新生兒短暫性糖尿病、Silver Russell綜合征、Beckwith-Wiedemann綜合征等，同時，獲得性UPD(aUPD)在腫瘤細胞中的發(fā)生是一種很常見的分子事件，大片段aUPD等于基因累積效應(yīng)的純合子，會致使抑癌基因的沉默或原癌基因的表達，引起腫瘤細胞的克隆演變。

目前ROH的檢測方法包括短串聯(lián)重復(fù)序列(STR)、甲基化檢測(MS PCR/MS MLPA)、全外顯子組(WES)/全基因組(WGS)測序及染色體微陣列(CMA)。其中STR檢測需要根據(jù)檢測目的和基因組位置來選擇高度多態(tài)性STR標(biāo)記，使檢測方法受到一定的限制。MS PCR/MSMLPA不能檢測ROH中的IBD，只能檢測UPD，而且無法區(qū)分UPD和印記缺陷。WES/WGS檢測會將半合子缺失誤判為ROH片段，需要后續(xù)檢測驗證來進行區(qū)分，成本高。目前最理想的檢測ROH的技術(shù)為染色體微陣列(CMA)，但是CMA作為高通量高分辨率的篩查技術(shù)，保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確的前提下，得到的ROH信息非常大，需要根據(jù)不同的目的設(shè)置不同的閾值來篩選，同時需要針對篩選的信息，查閱大量的文獻或數(shù)據(jù)庫對數(shù)據(jù)進行注釋，才能最終獲得合理的結(jié)果報告，費時費力。并且目前對染色體陣列ROH數(shù)據(jù)的分析還停留在傳統(tǒng)的個人經(jīng)驗，缺少科學(xué)系統(tǒng)的分析方法，這給染色體陣列ROH數(shù)據(jù)的分析帶來很大挑戰(zhàn)。因此，建立一套科學(xué)系統(tǒng)的基于染色體微陣列的ROH數(shù)據(jù)分析方法成為當(dāng)務(wù)之急。

發(fā)明內(nèi)容