[發明專利]一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的合成工藝

有效

• 申請號: 202011611072.1
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112625071B
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 韋家華;劉玉
• 申請（專利權）人: 海南海神同洲制藥有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H15/16
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 歐陽石文;張函

本發明提供了一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的合成工藝，以鹽酸克林霉素為母體，將其與吡啶混合加熱后，再加入2，2?二甲氧基丙烷，使反應充分，反應結束后蒸餾出剩余的吡啶和2，2?二甲氧基丙烷，減少副產物生成，然后加入丙酮析出固體物后再加入水和氫氧化鈉，得到雜質少的3，4?o?異丙叉?克林霉素，通過在一定溫度下將棕櫚酰氯與3，4?o?異丙叉?克林霉素混合，使兩者充分反應，利于后續生成純度高的產物，提高目的產物含量；再經酸解脫去保護基后，用洗滌劑和水洗滌去除雜質，再加入硫酸鈉除掉水分和殘留的洗滌劑，最后加入鹽酸在一定溫度下處理粘稠狀液體，減少副產物生產，提高產品收率。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的合成工藝。

背景技術

鹽酸克林霉素棕櫚酸酯是克林霉素的衍生物，在體外無抗菌活性，在體內經酯酶水解形成克林霉素而發揮抗菌活性，克林霉素的作用機制是抑制細菌細胞壁的合成。但目前制備鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的收率不高，目標產物的含量低。

國內外眾多專利報道了鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的合成方法。

英國專利GB1205083公開了一種制備鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法，該方法以茴香醚為保護劑和鹽酸克林霉素一起回流水分制備得3,4-位羥基保護的鹽酸克林霉素，然后再與棕櫚酰氯反應、水解脫保護制備得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。該專利獲得最終產品時采用了將反應殘留物溶于丙酮，所得溶液傾入乙腈中得到沉淀，最后再以氮氣保護下過濾，并在氮氣流存在下干燥獲得成品。但該專利使用茴香醚做保護劑的工藝需要分水處理且茴香醛價格昂貴。

保加利亞專利BG61652采用和GB1205083類似的合成方法，在獲得最終產品時，采用了將反應后的粗品溶解于水，然后采用類似噴霧干燥的方式除去水分而得到成品的方法，但該方法獲得的成品純度較低，有關物質大于5％。

中國專利CN100368419C公開了一種工業化生產鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法，采用C1～C5的脂肪醇回流溶解鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品,蒸干溶劑,加入丙酮結晶。該方法制備的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯收率較高，但有關物質大于5％。

發明內容

本發明針對上述問題，公開了一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的合成工藝。本方法是按照以下步驟實現的：

(1)將鹽酸克林霉素和吡啶置入反應容器中邊攪拌邊加熱，再加入2，2-二甲氧基丙烷繼續加熱回流，待反應結束后蒸餾出反應剩余的吡啶和2，2-二甲氧基丙烷，將蒸餾剩余物冷卻后邊攪拌邊加入丙酮，使剩余物固體化，離心，取沉淀干燥，得白色固體物；向白色固體物中加入水后，在攪拌下滴入濃度為10-15wt％氫氧化鈉溶液，析出沉淀物，過濾得沉淀物濾餅，采用丙酮溶解沉淀物濾餅后過濾，向濾液中加水，析出白色沉淀，過濾后干燥濾餅，得3，4-o-異丙叉-克林霉素縮合物；

(2)將3，4-o-異丙叉-克林霉素縮合物、氯仿和三乙胺依次放入反應容器中攪拌溶解后，在25±2℃的條件下與棕櫚酰氯混合，水浴加熱回流，冷卻后過濾，將濾液減壓濃縮，得3，4-o-異丙叉-克林霉素棕櫚酸酯粘稠狀物；

(3)將3，4-o-異丙叉-克林霉素棕櫚酸酯粘稠狀物溶于體積濃度為80-83％的醋酸中，水浴加熱攪拌，靜置冷卻，析出白色鱗片固體物，過濾，取濾液繼續水浴加熱，加入活性炭脫色，過濾，將濾液減壓濃縮，得粘稠狀液體，將其溶于第一溶劑中，用洗滌劑洗滌，再水洗2-3次，加入無水硫酸鈉，過濾得濾液；其中，洗滌劑不為水；

(4)向濾液中加入鹽酸飽和乙醇溶液，調節pH值為2-3，加熱至50-60℃保溫10-15min后，靜置冷卻，減壓濃縮至出現固體物，過濾，向濾餅中加入第二溶劑后加熱溶解，再加入乙腈，析出白色沉淀物，真空減壓抽濾，干燥，得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。